Активація клітинних протоонкогенів шляхом трансдукції ретровірусами

Ретровіруси викликають пошкодження клітинної ДКК шляхом внесення у неї трансформуючого вірусного гена, який називається вірусним онкогеном. Було помічено, що специфічні нуклеотидні послідовності вірусних онкогенів не мають нічого спільного з реплікативними генами віруса, зате близькородинні з деякими нуклеотид-ними послідовностями нормальних клітин. Була виявленасхожість між клітинними онкогенами і вірусними онкогенами. Далі було доведено, що клітинні онкогени є первинними, аретровірусні - вторинними, тобто що вірусні онкогени походять від клітинних в результаті рідких випадкових актів присвоєння ретровірусами окремих ділянок ДКК клітин, у які віруси проникають і з геномом яких інтегруються. Явище інкорпорації клітинних генів у вірусний геном називають трансдукцією.

Отже, вірусні онкогени - клітинного походження. Це - ділянки клітинної ДНК (гени), які колись були захоплені вірусами у власнийгеном. У нормальних клітинах вони виконували функції регуляторів (стимуляторів) клітинного поділу і підпорядковувалися генам-репресорам, які підтримували їх активність на рівні потребклітини.Ці гени, потрапивши у вірусну РНК, зберігають свої властивості стимуляторів клітинного поділу і з цього часу стають віруснимионкогенами. Таким чином, предками вірусних онкогенів є клітинні протоонкогени, які в процесі еволюції були депортовані вірусами з ядра інфікованої клітини.

Доведено, що всі ретровірусні онкогени маютьсвоїх двійників у геномах нормальних клітин. Вважають, що клітинні онкогени асоціювалися з вірусним геномом у недалекому минулому, і цей процес продовжується і сьогодні. Мало того, його можна відтворити експериментально. Зараз відомо понад 20 вірусних онкогенів. Усі вони мають клітинних двійників, локалізованих у різних хромосомах. Деякі приклади:

· src (вірус саркоми Рауса) - 20 хромосома

· mos (вірус саркоми Молоні у мишей) - 8 хромосома

· tms (вірус саркоми Мак-Доноxа у кішок) - 5 хромосома

· sis (вірус саркоми волосистих мавп) - 22 хромосома.

Але постає ще одне питання: чому при повторному потраплянні в клітину віруснийонкоген (нащадок нормального клітинного гена) стає реальним раковим геном? Механізмів такого спотворення зараз відомо декілька:

1. Вірусні онкогени структурно відрізняються від своїх клітинних предків:

а) ретровіруси, як правило, захоплюють клітинний онкоген не повністю, без регуляторних (репресорних) генів, тобто вірусний онкоген зберігає свою здатність стимулювати ріст і диференціацію клітин, але втрачає гени-регулятори і стає не контрольованим, тому, повторно потрапивши в ДНК інфікованої або іншої клітини, викликає не обмежений регуляторними генами клітинний поділ;

б) сам клітинний онкоген також зазнає структурних змін при захопленні його ретровірусом: якщо в клітині він складався з ек-зонів (кодуючих ділянок) і інтронів (некодуючих ділянок), то його вірусний нащадок складається лише з екзонів, що затруднює впливи на нього з боку регуляторних генів і з боку епігеномних клітинних регуляторів.

2. Трансдукований ретровірусом клітинний онкоген, позбавлений репресорних генів, піддається у вірусній часточці надмірній експресії і в такому суперекспресованому вигляді повертається в ДНК клітини, в результаті чого починається надмірна продукція кодованого ним онкобілка.

3. ДНК-копія вірусу, яка вбудовується у клітинну ДНК, часто містить відхилення від вірусної РНК, на базі якої утворюється копія. Іншими словами, виникають генні мутації. Вони пов"язані зтим, що зворотна транскриптаза не точно зчитує інформацію з вірусної РНК. Внаслідок таких своєрідних мутацій ДНК-провірус, інкорпорований у клітинну ДКК, стає недосяжним для регуляторних генних і епігеномних впливів.

Отже, трансдукція - це один із шляхів активації клітинних протоонкогенів, унікальних клітинних генів, які виконують у клітині важливі функції росту і диференціації і одночасно мають потенційні, приховані трансформуючі здатності. Трансдукція позбавляє ці гени їх первинної, позитивної функції і звільнює приховану негативну функцію. Гени росту і проліферації починають функціонуватияк гени ракові.

Феномен трансдукції - не єдиний шлях активації клітинних про-тоонкогенів і появи ракових генів.