Причины развития онкологических заболеваний и принципы их лечения

Ежедневно в организме человека образуется до 1 миллиона мутантных клеток.

Причину их элиминации объясняет теория иммунологического надзора.

Основная способность иммунной системы – распознавать своё и чужое /Бернет/.

Реализуется ничтожно малая доля всех опухолей благодаря иммунологическому надзору.

Механизмы развития онкологических заболеваний:

- Повышение частоты развития опухолей у больных с врождёнными иммунодефицитными заболеваниями.

- Увеличение частоты развития опухолей на фоне подавления иммунологической реактивности (в т.ч. на фоне радиации, цитостатиков, кортикостероидов).

- Длительное употребление иммунодепрессантов приводит к увеличению частоты развития: рака кожи, печени, различных липом.

- Злокачественные опухоли часто возникают в раннем детском возрасте, когда иммунная система ещё полностью не сформировалась, и в пожилом возрасте, когда иммунная система уже ослаблена.

Экспериментально доказано, что у новорождённых животных с неразвитой иммунной системой привитые опухоли лучше и быстрее приживаются.

При онкологических заболеваниях обнаруживаются специфические АТ к АГ опухолей или значительное повышение их титра.

Иммунологические теории развития онкологических процессов.

Основные причины возникновения опухолей:

- Соматические мутации, возникшие как под влиянием экзо - так эндогенных канцерогенов приводящих к иммунодепрессии.

В настоящее время приоритетной областью онкологии является определение геномных нарушений детерминирующих развитие опухолей. В настоящее время известны несколько классов генов, нарушение которых приводит к злокачественной трансформации клетки. Решающая рол принадлежит протоонкогенам и онкосупрессорам (антионкогены).

В опухолевых клетках происходит активация протоонкогенов и супрессия или потеря антионкогенов, приводя к гиперпродукции фактора роста опухолей.

Протоонкогены – нормальные гены клетки, активация которых может вызывать неопластическую (злокачественную) трансформацию.

Активированные протоонкогены – клеточные онкогены.

Онкогены – преимущественно гены вирусов способные превращать нормальную клетку в опухолевую.

В настоящее время описано более 100 протоонкогенов, что позволило сформулировать новую концепцию канцерогенеза (см. метод).

Злокачественная трансформация происходит из–за активации протоонкогенов вирусов и под действием самых различных канцерогенных факторов

.

Вирусная теория / предложена ещё Вирховым / - является особо актуальной на фоне обнаружения вирусов поражающих иммунную систему и паразитирующих в ней.

Характерные особенности злокачественных опухолей:

- нерегулируемое размножение клеток

- пониженная дифференцировка (гистологическая и АГ).

- способность инвазировать окружающие ткани, вызывая их деструкцию, дессиминировать и метастазировать.

Опухолевые АГ.

В 1960^х гг. Бернетом было доказано, что опухолевые клетки являются чужеродными для организма.

Выявление онко-АГ связано с особенностями этих клеток и малой антигенностью опухолей в связи с малым отличием этих АГ от нормальных.

Работами Абелева на мышах, и Тотаминова на человеке, было установлено, что с развитием первичного рака печени появляется α – фетопротеин.

Впервые обнаружение этого белка обнаружение этого белка стало диагностическим тестом при диагностики рака печени.

Сейчас описано множество разнообразных маркёрных АГ и множество их классификаций.

Традиционно выделяют три основных вида:

первичные опухолевоассоциированные

вторичные продуцированные опухолью (специфические и не специфические)

вторичные продуцируемые вследствие опухолевой болезни.

В настоящее время для многих опухолевых АГ клонированы АТ, а при использовании современных методов, возможно, определять их в малых концентрациях.

Опухолевоассоциированные АГ (4 группы):

Индивидуальные АГ:

I. Вирусоспецифические АГ – синтезируются клетками инфицированными вирусным геномом

(в 1908 г. – Элерман и Банг вызывали лейкемию у здоровых кур путём введения фильтрата крови от больных лейкемией кур.

1993 г. Шоу – доказал вирусную природу некоторых опухолей млекопитающих, сейчас описаны и у человека).

Онкогенные вирусы человека:

- вирус Эйнштейна – Бара (лимфома Баркита)

- папиллома вирус (папиллома матки)

- вирус гепатита В (гепатокарцинома)

- ВИЧ и др. (см. метод).

В геноме этих вирусов обнаружен онкоген, обуславливающий злокачественную трансформацию клетки хозяина.

II. АГ возникающие в результате взаимодействия с химическими канцерогенами

Химические канцерогены:

- бензпирен

- нитраты и др. (см. метод).

Отличительной особенностью этих опухолей является их низкая иммуногенность для организма-опухоленосителя. Некоторые вещества сами не вызывают канцерогенного эффекта, но производные этих веществ канцерогенны.

В частности нитраты в организме метаболизируются в нитриты, а нитриты в нитрозамины – сильные канцерогены.

Низкая иммуногенность данных АГ обусловлена специфическим строением – состоят из гликолипидного гаптена, присоединённого к неизменённому белку хозяина – такой белок не способен активировать Тх и включать Вкл в АТ генез.

III. Эмбриональные АГ – соединения, выявляющиеся в органах и тканях в период эмбрионального развития (дифференцировочные АГ) – после рождения и у взрослых их присутствие должно настораживать.

Появляются в результате реэкспрессии молчащих генов, в результате действия различных канцерогенов.

Наиболее распространены:

- раковый эмбриональный АГ (рак толстой кишки, желудка)

- α – фетопротеин (рак печени)

- ХГТ (хорионический гонадотропин) (трофобластические опухоли – хориокарциномы)

Повышение титра этих АГ обнаруживается у 13,6% курящих и 1,8% некурящих.

IV. Гетероорганные АГ – не характерны для этих органов, но нормальны для других органов и тканей (пример: почечные АГ в печени).

В результате малигнизации изменяются свойства тканей.

1. АГ упрощение – утрата изо-АГ и снижение синтеза других АГ.

Опухоли могут утрачивать специфические АГ (пример: утрата специфических АГ щитовидных желёз, микросомальных АГ).

Опухолевые ткани могут утрачивать АГ HLA, причём недостаточность HLA - I класса коррелируется со злокачественностью (чем меньше экспрессия HLA - I тем более злокачественна опухоль, т.к. ускользает от ЦТЛ).

2. АГ дивергенция – приобретение данной тканью некоторых АГ свойств характерных для других тканей (Гетероорганные АГ).

Отличительная особенность, что эти АГ не являются чужеродными и не способны индуцировать полноценный иммунный ответ.

3. реверсия АГ – появление АГ свойственных данной ткани в эмбриональный период, не развивается иммунный ответ в связи с толерантностью к данным АГ.

Особенности фенотипа опухолевых клеток.

низкая концентрация поверхностных рецепторов и АГ

- потеря органноспецифичных АГ

- изменение экспрессии до полного отсутствия HLA АГ, особенно HLA - I

- отсутствие экспрессии CD 80/88 и др. (развивается анергия клеток) (этот механизм описан недавно и возможно, что является основным механизмом защиты опухолевых клеток).

2. наличие гетероорганных АГ.

3. ЭА (эмбриональные АГ).

4. маскировка АГ мукополисахаридами и сиаловыми кислотами. В результате опухоли мало чужеродны и мало иммуногенны, вызывают слабые иммунные реакции и менее чувствительны к ЦТЛ.

Механизмы противоопухолевого иммунитета:

- антигенспецифические (ЦТЛ (в основном), АТ)

- антигеннеспецифические (система естественной клеточной цитотоксичности (NK, К – клетки, АЗКЦ, макрофаги и др.)).

Основные причины несостоятельности иммунитета при росте опухолей:

иммуноусиление – блокада специфических рецепторов на поверхности Т-лимфоцитов, опухолевыми АГ и блокирующими факторами (специфические АТ – решающая роль), адсорбция растворимых опухолевых АТ на специфических рецепторах лимфоцитов, присоединение иммунных комплексов, содержащих опухолевые АГ к их рецепторам, присоединение любых ИК (иммунных комплексов) к Fc – рецепторам макрофагов и НК клеток.

/Гипотеза/ - иммуностимуляция – малая иммуногенность опухолей вызывает иммунный ответ малой силы, по мере роста опухоли индуцируется более полноценный иммунный ответ на опухолевые АГ.

маскирование опухолевых АГ иммунологически инертными веществами (мукополисахариды).

иммунологическая толерантность – ко многим опухолевым АГ организм толерантен (пример: опухоли вызванные онковирусами).

Онковирусы передаются вертикально от матери к ребёнку, постоянно присутствуя в организме на всём протяжении развития, в результате чего и развивается толерантность.

иммуноселекция – элиминируются клетки с высокой иммуногенностью и остаются клетки с более слабой иммуногенностью.

формирование иммуносупрессии. У больных со сниженной иммунологической реактивностью может быть обусловлена несколькими факторами:

- местная и общая

а) повышение активности Т-супрессоров, причём эти процессы преимущественно развиваются в лимфатических органах (требует дальнейшего уточнения).

б) иммунодепрессивные факторы, продуцируемые опухолями – блокируют активность NK-клеток и макрофагов.

У больных онкологическими заболеваниями повышается продукция противовоспалительных цитокинов и некоторых др. цитокинов (ТФР - β, ИЛ – 10).

в) иммуносупрессии обуславливается некоторыми методами лечения больного (химиопрепараты, облучение).

Особенности иммунного статуса больных с онкопроцессами:

- атрофия тимуса (повышенная продукция иммуносупрессорных факторов)

- уменьшается количество Тх и ЦТЛ при снижении их функциональной активности, в частности реакция Т-лимфоцитов на митогены, количество Т-лимфоцитов может снижаться до 8%.

- сопровождается снижением продукции ИЛ – 2.

- увеличение количества Т-супрессоров.

- значительное повышение содержания ФНО (кахексин) и ИЛ – 1.

- наличие опухолевых АГ и/или высоких титров АТ к опухолевым АГ (диагностика ИФА, моноклональные АТ и пр.).

Современные подходы к лечению онкологических заболеваний.

- радикальная хирургическая операция.

- химиотерапия и/или облучение

- иммунотерапия рака.

Но данная тактика очень жестока по отношению к пациенту.

Неразрывно связана с лечением иммунодефицитов.

Иммунотерапия – рекомендуется с ранних стадий заболевания (в последнее время). Считается что с 40 – 50 лет рекомендуется вести лечение иммунодефицита, как результата атрофии тимус и профилактика онкологических заболеваний.

Основные пункты наиболее широко и эффективно применяемой иммунотерапии (6 шт.)

стимуляция неспецифических механизмов защиты

цитокинотерапия (ИФН, ИЛ – 2)

применения ЛАК и ИЛ – 2 (наиболее эффективны при меланоме и опухолях почек)

применение аутогенных опухолевых вакцин и гибридных вакцин, состоящих из опухолевых АГ и цитокинов (активная иммунизация)

применение МКА (моноклональные АТ), конъюгированных с токсическими и противоопухолевыми препаратами (пассивная иммунизация)

гетеротерапия опухолей (создание вакцины на основе введения в опухолевую клетку генов цитокинов, вирусов и др.).