Лекция №12

Иммунологические аспекты трансплантации.

(трансплантационная иммунология).

Ещё в Х веке до нашей эры индусские жрецы использовали кожные лоскуты для восстановительной пластики. В ХХ веке производился эксперимент по пересадке головы у собаки, орган сохранил жизнеспособность в течение 3х недель.

Сейчас широко распространена трансплантология органов и тканей.

В настоящее время остаётся полностью не решённым вопрос о гистосовместимости при трансплантации.

Ищите причину несовместимости не в хирургических, а среди биологических причин /Карел/.

В 1944 г. английский учёный Питер – Медовар издал работу: «Поведение и судьба кожных трансплантатов у кроликов», в которой впервые показал, что повторная пересадка трансплантата от одного и того же донора приводит к более раннему отторжению. И именно он обосновал это иммунными механизмами, а за свои изыскания был награждён нобелевской премией.

Причины отторжения – трансплантационный иммунитет.

Трансплантационный иммунитет – это реактивность иммунокомпетентных клеток, направленная против чужеродных АГ, находящихся на поверхностных мембранах клеток трансплантата, опухолевых клеток, а так же своих клеток, адсорбировавших вирусные и бактериальные АГ.

Трансплантационный иммунитет обеспечивает элиминацию из организма чужеродных, в генетическом отношении, клеточных элементов, а так же собственных клеток, синтезирующих чужеродные вещества или адсорбировавших чужеродные АГ.

При трансплантации организм реципиента распознаёт на поверхности трансплантата чужеродные АГ и осуществляет против них иммунные реакции, приводящие к отторжению трансплантата.

Структуры: - АГ гистосовместимости (трансплантационные АГ) см. HLA.

Полное соответствие по АГ возможно только у однояйцовых близнецов, во всех остальных случаях развивается конфликт между реципиентом и трансплантатом.

Трансплантационные АГ находятся на поверхности почти всех ядросодержащих клетках, и строго контролируются генами гистосовместимости.

У человека их максимально содержится в лимфоидной ткани, в селезёнке до 100%, лимфатических узлах; меньше в лёгких, печени, почках, сердце, сосудах; наименьшее содержание в тканях мозга, не обнаруживаются в жировой ткани и на эритроцитах.

Виды трансплантатов, со стороны системы HLA.

Аутотрансплантат – собственные клетки донора, пересаженные ему же (кожа, хрящевая и костная ткань).

Аллотрансплантат (гомотрансплантат) - орган или ткань, пересаженная между представителями одного и того же вида, но с различными генотипами (трансплантация органа от одного человека другому).

Ксенотрансплантат (гетеротрансплантат) – орган или ткань, пересаженная в пределах двух разных видов (пересадка печени от свиньи человеку).

Иммунные механизмы отторжения трансплантата.

Может осуществляться в основном лимфоцитами и протекать в двух основных формах:

- реакция хозяин против трансплантата (РХПТ);

- реакция трансплантат против хозяина (РТПХ).

Реакция РТПХ более редкое явление, для её развития требуются особые условия.

Трансплантационный иммунитет начинает формироваться сразу после пересадки.

First set (первый заход).

При естественном течении реакции отторжения развивается острая реакция отторжения.

Пересаженный участок васкуляризируется (кожа за первые 1 – 2 дня), а уже после 3 – 4 дня в трансплантате начинает формироваться иммунный ответ против данного трансплантата. На 6 –7 день эти явления становятся значительно выражены (более сильный отёк и гиперемия), а на 10 – 15 день происходит отторжение.

Second set (второй заход).

Вторичный трансплантат от того же донора отторгается значительно быстрее, может не подвергаться васкуляризации и сразу возможно развитие иммунного ответа.

О тторжение по типу белого трансплантата – трансплантат не васкуляризируется, остаётся тонким, белым и очень быстро отторгается. Данный тип отторжения протекает наиболее тяжело.

Сроки и интенсивность отторжения трансплантата зависят от:

- Степени генетических различий между хозяином и трансплантатом.

- Анатомо-физиологических особенностей пересаженного органа или ткани.

- Содержания в нём HLA АГ.

- Важное значение уровня иммунной реактивности реципиента.

Иммунная реакция отторжения включает три основных этапа:

1. Распознавание чужеродных АГ трансплантата.
2. Формирование эффекторов реакции отторжения.
3. Реакция отторжения или разрушение трансплантата с его отторжением.

Распознавание чужеродных АГ трансплантата осуществляется на его поверхности, или оторвавшихся от его поверхности и попавших в региональные лимфоузлы.

В распознавании принимают участие пре – ЦТЛ (наивные CD 8+ лимфоциты), и предшественники Т-хелперов (наивные Т-хелперы).

Формирование эффекторов реакции отторжения.

Основные процессы происходят в лимфоузлах, причём ближайших к месту поступления АГ. Пре – ЦТЛ трансформируются в зрелые ЦТЛ, макрофаги способны фагоцитировать трансплантационные АГ, с последующей их презентацией, подключая как Тх2, так и Тх1. Тх2 с В-лимфоцитами участвуют в образовании специфических АТ, которые присоединяют к себе клетки, имеющие Fc рецепторы. Продуцируются цитокины, которыми активируются и сами макрофаги. В результате происходит выход и формирование эффекторов, осуществляющих отторжение трансплантата.

Отторжение трансплантата. Происходит в результате цитотоксического действия ЦТЛ, различных клеток несущих на своих мембранах АТ (пример: фагоцитоз с участием опсонинов), разрушающее действие могут оказывать АТ, особенно при участии комплемента. Наблюдается антителозависимая цитотоксичность (К клетки, NK клетки, макрофаги). NK клетки способны участвовать в цитотоксических реакциях и без перехода с активацией.

ГЗТ - формируется в месте пересадки – локальная реакция – In sito.

Подробнее см. ГЗТ (реакция гиперчувствительности замедленного типа).

Виды отторжения трансплантата:

1. сверхострое

2. острое

3. хроническое

Сверхострое отторжение – развивается через несколько часов после пересадки или сразу на операционном столе, у представителей предварительно сенсибилизированных против АТ трансплантата (больные с повторными трансплантациями, гемодиализом, гемотрансфузией, много рожавших женщин).

Острое отторжение подразделяется на:

- острое раннее

- острое отложенное.

Острое раннее отторжение – развивается в первые 10 дней после трансплантации, в основном опосредована ГЗТ.

Острое отложенное отторжение – развивается через 11 суток и основной механизм – реакции АТ зависимой цитотоксичности.

Хроническое отторжение – формируется в течение времени, от месяца до нескольких лет и ведущую роль играют специфические АТ. Ведущая роль в РХПТ.

РТПХ .

Подавление трансплантационных реакций:

1. иммуносупрессоры
2. антилимфатическая сыворотка (АЛС).
3. облучение

иммуносупрессоры – иммунодепрессанты:

- циклофосфан – эффективно подавляет Т-клеточные реакции иммунитета;

- циклоспорин – А – метаболит грибов, угнетает трансплантационный иммунитет, подавляя ГЗТ, синтез АТ, активно ингибируя продукцию цитокинов, в частности ИЛ – 2, подавляя экспрессию рецепторов к нему, реакцию трансплантат против хозяина, в частности и костного мозга, значительно снижая отторжение трансплантата;

- кортикостероиды – подавляют почти все фазы воспаления. Глюкокортикостероиды подавляют процессы дифференцировки лимфоцитов, их миграцию, кооперацию клеток в иммунном ответе, ингибируют активность макрофагов.

АЛС – получают путём иммунизации животных человеческими лимфоцитами (в основном лошади, козы, кролики). Содержат аглютинины, лимфоцитотоксины к лимфоцитам и эритроцитам, лейкоцитам, тромбоцитам и тд., а так же АТ к белкам сыворотки крови.

Основное биологическое действие – оказывает ингибирующее влияние преимущественно на реакции клеточного иммунитета, замедляет ГЗТ, препятствует отторжению трансплантата, подавляет гуморальные реакции в т.ч. синтез специфических АТ к АГ трансплантата.

Использование моноклональных АТ – обладающих выраженным иммуносупрессорным действием. В частности использование АТ против CD 3 рецепторов, ортаклон ОКТ – 3 (муромонаб). Принадлежат к мышиным АТ, особенно часто используются при пересадке почек.

Тотальное облучение обеспечивает тотальное подавление иммунитета, в последнее время используют локальное (прицельное) облучение. Часто употребляют при пересадке ККМ, но тотальное последствие неизбежно.

В процессе разработки соответствующие иммунокорректоры, но значительных достижений пока не достигнуто.

ККМ интенсивно отторгается, для предотвращения чего требуется интенсивное воздействие на иммунную систему. Особо важная роль при отторжении у NK клеток.

Пересаженная печень вызывает слабые реакции отторжения и даже способна индуцировать определённую степень толерантности (типирование по HLA менее важно).

Эндокринные органы хорошо приживаются после удаления из них HLA – II.

Хорошо приживается роговица и хрящевая ткань в связи с малым кровообращением и малым представлением АГ, иногда даже не вызывает иммунизации.

В последние годы установлено, что трансплантат успешно сохраняется, если перед трансплантацией было переливание крови. Возможно, сыворотка крови донора стимулирует образование блокирующих АТ к HLA – II класса.