г) цитотоксических Ig G2а

Проблема бесплодия

Частота бесплодных браков в возрастной группе 18-49 лет составляет 8-

15%. (Каждая пятая супружеская пара в нашей стране бесплодна.) /84/

Основные факторы, влияющие на бесплодие

- Органические нарушения половой сферы

- -- Постабортивные осложнения

-- Последствия заболеваний, передающихся половым путем

— Последствия гинекологических заболеваний /85/

— Изменения, связанные с возрастом женщины (старше 30 лет)

- Нейро-эндокринные нарушения

По данным ВОЗ более 50 % женщин, страдающих бесплодием, в раннем детстве

получали искусственное вскармливание (не исключаются последствия недостатка

пролактина в процессе формирования организма).

- иммунологические причины бесплодия у 10-20 % бесплодных пар. /34/

Среди бесплодных женщин причинные антитела чаще выявляются в

группе со сниженным содержанием Т-клеток и повышенным В-лимфоцитов

(более 60 %). /84/

Бесплодие мужчин

Причины

Простатит

При хроническом простатите (иммунным или инфекционным

воспалением) снижается антибатериальная защита. /86/ В этиологии простатита

доминируют грамположительные кокки (стафилококки, энтерококки). /86/

Дефицит фактора XIIIf /87/ Появление антител к сперме

Антитела выявляются у 15 % бесплодных мужчин. Антиспермальные Ig

G, Ig M, Ig А могут нарушать функциональную активность сперматозоидов

(обездвиживать или приводить к их гибели), препятствовать проникновению в

полость матки. /84/

Причины индукции аутоиммунных реакций

— Нарушение механизмов иммуносупрессии

Активный механизм подавления иммунного ответа у мужчин

функционирует на всем пути продвижения сперматозоидов и обусловлен рядом

иммуносупрессивных факторов.

— Нарушение гематотестикулярного барьера (семенники - забарьерный

орган)

--- Травма (холодовая и пр.), вазэктомия (иссечение всего

семявыносящего протока). Вазэктомия обусловливает появление аутоантител к

сперме в 50 % случаев.

Инфекция

Простата- специфические мембранные антигены (PSMA) выявлены в системе

экспрессии бакуловирусов и узнавании антигенов (в комплексе с HLA) Т-клетками. /88/

-- Повышение хелперных факторов. Увеличение пропорции Т-хелперов

(CD4+) в семенной жидкости.

-- Действие перекрестных антител

--- Сходство антигенов спермы с углеводными группами стенки

Salmonella paratyphi и дрожжей. /49/

-- Повышение концентрации факторов, тормозящих миграцию

лейкоцитов. ** Выработка антител ассоциирована с фенотипом HLA A28, В22.

/34/

У фертильных мужчин с обедненной спермой повышен уровень ИЛ-8,

sИЛ-2R (растворимой формы рецептора для ИЛ-2) /35/, ИЛ-2 в семени

(источник ИЛ-2 в семени неизвестен). /36/

Бесплодие женщин

Механизмы женского иммунного бесплодия менее ясны. У 40 %

женщин беременность наступает после лечения стероидами.

I. Роль цитокинов и иммуносупрессивных факторов /ИСФ/

Введение моно/лимфокинов в эксперименте нарушают развитие зародыша, начиная

со стадии преимплантации.

- Местная секреция активированными клетками гамма-ИФ и ФНО-альфа

может приводить к снижению подвижности сперматозоидов и процесса их

пенетрации.

- Для успешной имплантации эмбриона необходимо наличие

иммуносупрессивных факторов. (Поскольку не все эмбрионы обладают

способностью их продуцировать, происходит гибель ряда эмбрионов.)

- Бесплодие женщин может быть связано с наружным генитальным

эндометриозом, т.е. наличием эндометриальных желез и стромы вне матки. В

крови у таких больных снижены Т-хелперы; в эндометрии выявлено снижение

процентного содержания клеток моноцито-макрофагального ряда и повышение

- больших гранулярных лимфоцитов (CD56+), являющихся главными

продуцентами ростовых факторов. /84/

II. Образование антител к сперматозоидам

Предполагают, что с бесплодием коррелируют титры антител более 1:16.

/49/

Антитела к сперматозоидам выявлены среди бесплодных пар у 40 %

женщин и у 20% мужчин. У 50 % бесплодных женщин антитела сосредоточены

в основном в экстракте слизи шейки матки. /49/ Ряд (23%) образцов

цервикальной слизи может вмешиваться на уровне гамет, зиготы, имплантации,

бластоцисты и раннего постимплантационного периода. Следствия ~

Нарушение физиологических свойств сперматозоидов

- Повышенный фагоцитоз сперматозоидов /89, 90/

Факторы, способствующие выработке антиспермамьных антител

- Заболевания половой сферы (активация иммунного ответа на

инфицирующие агенты) /34/.

- Увеличение пропорции Т-хелперов (CD4+) в биоптате эндометрия (в

процессе беременности), приводящее к патологическому состоянию

эндометрия.

В норме соотношение CD4+/CD8+ составляет 1,6/5,0 =0,32.

Диагностика

- Определение титра антиспермальных антител в шеечной слизи (титр

выше, чем в сыворотке крови).

Лечение

- Прекращение контакта со спермой

Агглютинины исчезают через 2-6 месяцев после прекращения контакта

со спермой и 90% женщин данной группы беременеют. /49/

- Иммунизация отцовскими лимфоцитами (эффективность данного

способа лечения низкая) /91/. Происходит увеличение веса плаценты и плода

(отсутствие опасности для плода).

Иммунизация женщин не приводит к существенному увеличению титров антител к

сперме. /92/

- Делались попытки удалять спернальные антигены /4 9/

III. Аншифосфолипидный синдром /АФС/

Бесплодие женщин может быть связано с АФС. АФС ответственен за

невынашивание в 7О-9О5К случаев. /93./ У женщин, имеющих

антифосфолипидные антитела, отмечаются повторные выкидыши и отсутствие

живых новорожденных.

У беременных с физиологическим течением беременности выявлены

незначительная поликлональная активация продукции Ig M антител к

фосфолипдам в I и II триместрах при отсутствии повышения уровня Ig G

антител. Наиболее часто при гестозе и внутриутробной гипотрофии плода

встречаются антитела к кардиолипину, фосфатидилсерину /ФС/ и фосфатидил-

холину /ФХ/, в III триместре отмечается повышение уровня

антифосфолипидных антител. /84/

Для беременных женщин с высоким уровнем антифосфолипидных

антител характерно раннее развитие (на 20-24 неделе геста-ции) и тяжелое

течение гестоза с классической триадой симптомов (отеки, микропротеинурия,

гипертензия), сочетание его с хронической плацентарной недостаточностью и

внутриутробной гипотрофией плода. /84/

Уровень антифосфолипидных антител при гестозе коррелирует со

степенью тяжести патологии- /84/

- Высокий уровень антифосфолипидных антител в I триместре

беременности является неблагоприятным прогностическим признаком развития

тяжелого гестоза и/или внутриутробной гипотрофии плода - /84/

- У женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе во

II и III триместрах наблюдается повышение уровня антифосфолипидных

антител, обнаружение Ig G к двум или нескольким фосфолипидам

рассматривается как более точный прогностический критерий при привычном

невынашивании беременности, чем обнаружение ig G одной специфичности.

/84/

- Высокое содержание Т-лимфоцитов (Thl) или активированных ЕКК

(CD57+CD16+), наиболее выраженное у женщин с неблагоприятным исходом

беременности. /84/

Бесплодие женщин может быть связано с синдромом поликистозных

яичников.

* Нарушения в клеточном звене иммунитета--- Повышается количество

СD8-лимфоцитов.

-- Снижается содержание больших гранулярных лимфоцитов (CD56),

активированных Т-лимфоцитов, ЕКК-

* Выявляются Ig М и Ig G к лактогену и ФСГ (фолликуло-сти-

мулирующему гормону). /84/

Аутоиммунная абортивная болезнь /АИАБ/ - отдельная нозологическая

форма аутоиммунных заболеваний - Основной признак АИАБ - ассоциация

повторных выкидышей/ часто на поздних сроках, и циркулирующего

волчаночного антикоагулянта (с присутствием или отсутствием других

клинико-серологи-ческих маркеров аутоиммунитета).__.

Терапевтические подходы к лечению бесплодия

Консервативное лечение

Лечение привычных иммунологических выкидышей. Стойкий клинический эффект обеспечивает иммунизация женщины лимфоидными клетками мужчины или полового партнера. При этом лечение должно проводиться к оплодотворению и в процессе беременности для развития достаточного иммуносупрессивного потенциала и обеспечения.

Процесс лечения заключается в введении женщине приблизительно 108 лимфоцитов мужчины (реже применяют лимфоциты донора). Многолетний опыт применения этой процедуры во всем мире подтвердил его эффективность не только в профилактике спонтанных выкидышей, но и в их лечении — при появлении первых клинических проявлений угрозы прерывания беременности.

Иммунизация женщины аллогенными лимфоцитами обеспечивает умеренную сенсибилизацию ее организма к трофобласта. На фоне умеренной предыдущей сенсибилизации легче формируется иммунологическая толерантность. Возобновляется способность лимфоцитов матери распознавать антигены эмбриона и продуцировать блокировочные факторы.

Лечение латентной формы генитального герпеса у женщин с синдромом потери плода. Лечение состоит из четырех этапов. На первом этапе назначают даларгин по 2 мг внутримышечно ежедневно курсом 10 дней. Через месяц от первого, на втором этапе, назначают поливалентный иммуноглобулин по 25 мл внутривенно капельно через день 3 раза. Через месяц от второго, на третьем этапе, назначают тималин по 1 мл внутримышечно ежедневно курсом 10 дней. Через месяц от третьего, на четвертом этапе, проводят дискретный плазмаферез через день 3 раза. Способ обеспечивает такую иммунокоррекцию, которая способствует выведению вируса герпеса из организма и последующему вынашиванию плода.

Лечение иммунного конфликта против гамет или зародыша. Первым этапом в подавляющем большинстве случаев должна быть кондомотерапия — применение презервативов при половом акте в течение 4-6 месяцев.

Как базисное лечение, кроме коррекции сопутствующих воспалительных и гормональных процессов, часто применяют детоксицирующие (эфферентные) средства. Преимущество обычно предоставляют длительным курсам ентеросорбентов как простым для приема, так и эффективным препаратам.

У многих пациентов средствами выбора являются десенсибилизирующие средства. При этом, как правило, назначают длительным курсом задитен и антигистаминые препараты. При подтверждении участия комплемента в патологическом процессе (выявление спермоиммобилизирующих или спермоцитотоксических антител) применяют низкомолекулярные препараты гепарина.

Среди физиотерапевтических процедур преимущество отдают лазеротерапии; транспрямокишечной у мужчин и трансвагинальной у женщин. Эффективность медикаментозного и физиотерапевтического лечения более высока при применении их у женщин в I фазе цикла.

Иммуносупрессивная терапия назначается лишь при наличии аутоантител (к сперматозоидам у мужчин или к прозрачной зоне — у женщин), хоть такое лечение не всегда бывает эффективным.

Высокая степень гистосовместимости между супругами есть естественном механизмом, который уменьшает вероятность оплодотворения при инцесте. Однако в некоторых случаях длилась матримониальная замкнутость популяции (выбор партнера для брака лишь среди строго ограниченного контингента) в результате географических, национальных, религиозных или профессиональных причин может предопределять создание таких браков. В целом, около 3 % случаев инфертильности обусловлено этим механизмом.

Для срабатывания механизмов высокой гистосовместимости нет необходимости в полной идентичности за основными алелями — иногда наличию так называемых перекрестнореагирующих групп (CREG, КРЕГ — Крос-реагирующие Группы), которые характеризуются одинаковой последовательностью аминокислотных остатков.

Лабораторно диагноз можно подтвердить путем Нlа-типирования супружеской пары.

Как правило, такие случаи не поддаются лечению. Возможным выходом из ситуации является использование донорской спермы или донорской яйцеклетки на фоне заместительной терапии. Подобные процедуры проводятся лишь за юридически зафиксированным согласием супругов.

Целью коррекции вторичного иммунодефицита у таких пациентов является:

1) содействие элиминации патогенной микрофлоры при хронических воспалительных процессах (в первую очередь это касается вирусов и внутриклеточных паразитов);

2) нормализация сперматогенеза у мужчин;

3) уменьшение вероятности "яичниковых" выкидышей — тех, которые случаются в первые 8-10 недель беременности.

Коррекция вторичных иммунодефицитов при лечении больных на бесплодие предусматривает такие особенности:

1) иммунотропные средства применяются на фоне средств, направленных на коррекцию воспалительных или эндокринных расстройств;

2) первым этапом иммунотерапии часто бывает применение ентеросорбентов (детоксикация позволяет предупредить развитие обезображенных реакций на следующий прием медикаментов) и ферментных средств (препараты типа вобензима, флогензима, рибатрана или экстраназе оптимизируют влияние антибактериальных и противовирусных факторов на внутриклеточные паразиты, предупреждают образование спаек или способствуют их рассасыванию). Энтеросорбенты и средства системной энзимотерапии косвенно оптимизирующе влияют на работу иммунных механизмов. Если сорбенты применяют в течение 7-10 дней, то ферментные средства назначаются не менее, чем на 4-6 недель;

3) среди імунотропних препаратов, которые назначаются на следующем этапе, преимущество следует предоставлять биогенным стимуляторам (Плазмол, алоэ, ФШС, стекловидное тело) или иммуномодуляторам растительного происхождения (родіола, элеутерококк, эхинацея, аралия, с осторожностью — препараты женьшеню);

4) назначение нестероидных анаболиков (метилурацила или уридинтрифосфата) помогает предупредить притеснение синтеза иммуноглобулинов при лечении антибиотиками;

5) специфическая иммунизация гоновакциною, триховаксом или аутовакциной проводится лишь после предыдущей детоксикации и імунокорекції, а также при наличии сниженной реактивности (гиперсупрессорный вариант иммунного ответа);

6) тимомиметики и средства терапии адопции у этой категории пациентов применяются крайне редко, преимущественно после 40 годов;

7) с целью иммунореабилитации таким больным часто назначают физиотерапевтические процедуры — лазеро — или магнитотерапию;

8) с целью улучшения регуляторных связей между иммунной и эндокринной системами при наличии комбинированных расстройств назначают епиталамин. Важно вспомогательное значение в этом случае играют большие дозы витамина Е;

9) для получения достоверных результатов повторное иммунологическое обследование проводится через 6-8 недель после завершения иммунокоррекции.

Особенно осторожным должно быть назначение гормональных препаратов на фоне иммунодефицита, поскольку немотивоване их назначение, особенно в больших дозах или в течение длительного времени может углубить дисфункцию иммунной системы.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ

ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ ВСЛЕДСТВИЕ НЕСОВМЕСТИМОСТИ СУПРУГОВ ПО СИСТЕМЕ RH-АНТИГЕНОВ

В некоторых случаях нарушение нормального развития плода про-

исходит из-за резус (ЯЬ)-конфликта между матерью и эмбрионом.

Резус-конфликт обусловлен несовместимостью беременной и зароды-

ша по резус-антигену (фактору) и наблюдается в том случае, когда

плод резус-положительный, а мать — резус-отрицательная. Это озна-

чает, что на эритроцитах плода представлен резус — антиген, насле-

дованный от отца, а на эритроцитах матери его нет. В результате

такого конфликта возникает гемолитическая болезнь новорожденно-

го — ГБН. ГБН называют "болезнью, искорененной иммунологией"

(Р. В. Петров).

Природа Rh-антигена. У 85% людей на эритроцитах экспрессиро-

ван антиген, присутствующий также на эритроцитах обезьян Macacus

Rhesus. Он был назван резус-антигеном (Rh-антиген). Существует це-

лая система КЬ-антигенов,.кодируемых определенными генами. Всего

их известно более 30. Согласно номенклатуре Фишер — Ройс, Rh-фак-

тор представлен антигенами Сс, Dd, Ее. Наиболее иммуногенным яв-

ляется антиген D. Именно он был назван резус-антигеном (Rh (О)анти-

ген) и используется для обозначения Rh-положительных лиц.

Антиген d у этих людей серологически не выявляется, однако со-

держится на всех Rh-отрицательных эритроцитах. Фактически анти-

ген d означает отсутствие D, т. е. Rh-отрицательных лиц. Среди жителей стран Европы они составляют 15%. Rh-антиген обнаруживается на поверхности эритроцитов с 3-го

месяца эмбрионального периода. На мембране Rh + эритроцита экспрессировано 15 000 молекул D-антигена. Природа и характер анти-Кп-антител. Естественных антител к ре-

зус-фактору, т. е. к D-антигену, в природе нет. Их синтез Rh-отрицательным субъектом возможен при переливании крови от Rh+ донора и иммунизации во время беременности Rh+ плодом. Первичная изосенсибилизация Rh-отрицательной женщины (d-женщины) обусловлена эритроцитами D-плода, когда они вследствие родовой травмы в большом количестве попадают в кровоток матери.

Мать сенсибилизируется чуждым ей Rh-антигеном. При последующей беременности Rh+ ребенком анти-ЯЬ-антитела матери транспортируются через плаценту в кровоток плода и атакуют его эритроциты. AHTH-D-антитела относятся к IgG, действуют при температуре 37 °С и являются цитотоксическими. Вследствие лизиса зрелых эритроцитов в кровь плода поступают незрелые эритроциты — эритробласты. Поэтому ГБН сопровождается эритробластозом. В зависимости от количества D-антител возможен выкидыш, рождение мертвого плода или живого с врожденной гемолитической болезнью.

Диагностика Rh-конфликта. Осуществляется посредством сбора анамнеза и выявления анти-О-антител после родов и во время после- дующей беременности. Титр анти-Б-антител определяется при взаимодействии сыворотки крови обследуемой d-женщины с D-эритроцитами плода. Титр 1:16 считается диагностически значимым. AHTH-D-антитела в процессе постановки серологической методики проявляют себя как полные, либо как неполные. Полные антитела осуществляют цитолитический эффект в отношении D-эритроцитов. Содержащиеся в тестируемой сыворотке крови неполные антитела явля-

ются блокирующими, они только прикрепляются к D-эритроцитам, но их не разрушают. Если не учитывать этого факта, то можно не за- регистрировать наличия aHTH-Rh-антител у беременной. Неполные антитела можно выявить по методу Кумбса при помощи сыворотки, содержащей антитела к глобулинам. Эти антитела будут агглютинировать эритроциты, покрытые неполными анти-Э-антителами. Частота встречаемости ГБН вследствие резус-конфликта. Поскольку из 100% Rh-положительных мужчин 50% являются гетерозиготными (Dd), только 75% новорожденных в супружеской паре d-жена и D-муж рискуют пострадать от конфликта: 50% — от DD-гомозиготных отцов и 25% — от Dd-гетерозиготных. Однако новорожденных с ГБН значительно меньше, чем следовало бы ожидать в результате генетических расчетов. Их не 75%, а всего 10%. Причины этого следующие:

1. Первая беременность очень редко приводит к болезни плода, а только 2-я или даже 3-я;

2. Некоторые женщины не продуцируют значительного количества антител, и в низких титрах они не оказывают существенного влияния;

3. Женщины с группой крови 0(1), в связи с наличием альфа-, бета-изогемагглатининов, иногда атакуют А или В групповые антигены эритроцитов плода, если они у него имеются, и вследствие конкуренции антигенов не продуцируют антител к D-антигену. Этот механизм лежит в основе межгруппового конфликта между матерью и плодом,

о чем будет сказано ниже.

Профилактика резус-конфликта.

Специфическая профилактика резус — конфликта осуществляется человеческим антирезусным IgG. Этот метод применяется в клинике с 1963 г. Он заключается в том, что не более чем через 72 ч (лучше в первые 2-е суток) после родов d-матери вводится человеческий анти-D-IgG. Механизм профилактики заключается в присоединении этих антител к эритроцитам D-плода, попавшим в кровоток d-матери, вследствие чего она не иммунизируется D антигеном. Анти-О-антитела уничтожают эритроциты новорожденного, которые затем элиминируются. Таким образом предотвращается иммуно логическое распознавание D-антигена плода и синтез анти-Б-антител, которые могли бы стать причиной ГБН при следующей беременности. Метод введения анти-Rh-IgG применяется также при угрозе прерывания беременности либо преждевременных родов в случае опасности возникновения Rh-конфликта. Обычно вводится внутривенно

200—300 мкг препарата (по другим данным — 150—200 мкг). При повторной беременности и родах эти антитела препятствуют синтезу новых aHTH-Rh-антител. Профилактика окажется неэффективной, если Rh-сенсибилизация уже произошла, причиной чего, как уже указывалось, может быть гемотрансфузия от Rh+ донора либо беременность Rh+ плодом, в равной мере закончившаяся родами или абортом. Эффективность данного метода профилактики — 93—97%, т. е. из 100 новорожденных с угрозой ГБН она развивается лишь у 3—7 младенцев.