Иммунная система и опухоли

В 60-х годах Фрэнк Бёрнет выдвинул гипотезу об иммунологическом надзоре (immune surveillance) применительно к опухолям. Эта теоретически привлекательная гипотеза, однако, за прошедшие годы не нашла твёрдой фактической опоры ни в клинике, ни в эксперименте. Злокачественные опухоли — весьма распространённые заболевания (на 3-м месте после инфекций и сердечно-сосудистых заболеваний среди причин досрочной смерти человека). Поэтому существует огромный практический материал, показывающий, что иммунологический контроль имеет отношение к опухолям далеко не всегда. У мышей-мутантов, у которых нет лимфоцитов (т.е. совсем нет иммунной системы), частота возникновения опухолей практически такая же, как у мышей с иммунной системой. Аналогично происходит и у людей с врождёнными иммунодефицитами. Если у них и встречаются какие–либо опухоли чаще, чем в среднем по популяции, то это вирусиндуцированные опухоли, т.е. по сути инфекции трансформирующими вирусами. Инфекции — действительно основной природный предмет иммунологического надзора.

Но опухолеродные вирусы, как и ретровирусы ВИЧ, биологически «обыгрывают» иммунную систему млекопитающих и человека, по крайней мере те вирусы, которые вызывают образование злокачественных опухолей, т.е. опухолевые клетки не проявляют свойств АПК и лимфоциты их «не видят», а этиологические факторы опухолей не индуцируют доиммунного воспаления. Опытный врач любой специальности знает, что как СПИДом может заболеть любой человек, так и злокачественная опухоль может развиться у ранее практически здорового человека с той же вероятностью, как у любого другого, организм которого подвергся канцерогенному воздействию из внешней среды.

Пример такого заболевания с синдромом иммунодефицита как атаксия–телеангиэктазия, при котором действительно повышена частота новообразований у пациентов, не является свидетельством существования иммунологического надзора за опухолями. Исследование молекулярного патогенеза этой нозологии показало, что при ней имеется мутация в гене ATM. Этот ген кодирует фермент, по структуре гомологичный фосфатидилинозитол–3'–киназе и имеющий прямое отношение к контролю процессов клеточного цикла, т.е. к пролиферации клеток, а также к рекомбинации ДНК. Это и объясняет повышенную частоту клеточных трансформаций при атаксиителеангиэктазии.

Опухоли настолько гетерогенны по этиологии и конкретным свойствам, что можно сказать они индивидуальны, как сам пациент, или даже более, чем пациент. Экспериментальная иммунология более 100 лет работает с опухолями. За эти годы идентифицированы единицы так называемых опухолеспецифичных трансплантационных Аг или Аг, которые могут быть распознаны иммунной системой и иммунный ответ на которые может закончиться отторжением опухоли (табл. 7.15). Наиболее охарактеризованные из этих Аг — Аг меланомы и так называемый муцин–1 (MUC–1), обнаруживаемый на клетках рака молочной железы и поджелудочной железы.

Таблица 7.16. Антигены опухолей, распознаваемые иммунной системой

* MAGE — melanoma–associated testis–specific antigens (характерные для меланомы Аг); BCR — breakpoint cluster region (область разрыва), ABL — Abelson murine leukemia viral oncogene (вирусный онкоген Абельсона лейкоза мышей)

Опухоль развивается из своих клеток и с самого начала во внутренней среде, поэтому понятно, что иммунному ответу далеко не всегда есть на что развиваться, да и условий для доиммунного воспаления нет. Немногие известные ассоциированные с опухолями Аг представляют из себя следующее:

· вирусные Аг (тогда это злокачественная вирусная инфекция);

· эмбриональные Аг;

· нормальные клеточные белки, но в состоянии оверэкспрессии (over–expression), т.е. в нормальных клетках экспрессия таких белков минимальна, но при опухолевом перерождении клетки белки начинают экспрессироваться в больших количествах, достаточных для того, чтобы быть распознанными T–лимфоцитами;

· продукты мутантных онкогенов или проапоптозных белков.

Неиммунному лимфоциту, чтобы начать иммунный ответ, недостаточно только связать свой Аг в комплексе с молекулами MHC на той или иной клетке. Нужны ещё все необходимые и достаточные молекулы костимуляции. Если опухоль растёт не из профессиональных АПК, то этих молекул костимуляции на опухолевых клетках нет. И за фактом распознавания лимфоцитом (даже в тех случаях, когда есть что распознавать) не следует иммунный ответ, пока профессиональные АПК не процессируют опухолеспецифичные Аг. Обычно условия для этого отсутствуют.

Иногда в культуре опухолевых клеток обнаруживают сильную иммуносупрессорную активность. Один из таких цитокинов известен — это ТФР–b. Другие охарактеризованы пока недостаточно.

АТ к опухолеспецифичным Аг как таковые в большинстве случаев не угнетают рост опухолей. Напротив, они вызывают модуляцию Аг с поверхности клеток. Однако серьёзные разработки ведутся по получению так называемых иммунотоксинов — ковалентных конъюгатов опухоль–специфичных АТ с ядами.

Понятие иммунотерапии опухолей, учитывая вышесказанное, в большинстве случаев проблематично (если опухоль — не объект для иммунного распознавания). Тем не менее до стадии клинических испытаний в настоящее время доведен ряд предложений по иммунотерапии опухолей. Например, у больного при хирургическом удалении опухоли берут его опухолевые клетки. In vitro в них трансфецируют гены костимуляторных молекул — B7 и/или GM–CSF — и вводят опять больному. Таким образом, опухолевым клеткам пытаются привнести свойства профессиональных АПК в расчёте на то, что в организме в таком случае может произойти индукция противоопухолевого иммунного ответа. GM–CSF локально стимулирует лейкоциты общевоспалительного назначения.

Весьма существенны успехи химиотерапии опухолей. Возможно, есть перспективы у генетической терапии в плане активизации проапоптозных генов избирательно в опухолевых клетках.

· Глава 8
ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУНИТЕТА

Эффекторные механизмы иммунитета состоят в том, что распознавшие (связавшие) Аг Рц — TCR на поверхности T–лимфоцита и/или иммуноглобулины в растворе физически подводят связанный Аг к таким клеткам или ферментам, которые специально предназначены для расщепления, окисления Аг до мелких метаболитов, которые организм может вывести через свои системы выделения (почки, ЖКТ) (табл. 8.1).

В соответствии с двумя типами антигенсвязывающих Рц есть и два типа эффекторных механизмов: