Лучевая терапия. Прежде всего, выбор адекватного объема облучения

Прежде всего, выбор адекватного объема облучения. Анализ неудач позволяет предположить, что одной из причин являются дефекты планирования лучевой терапии, связанные с гиподиагностикой и недооценкой прогностической роли лимфогенного метастазирования, а в связи с этим и нечетким определением объема лучевого воздействия. Об этом свидетельствуют данные тазовой лимфаденэктомии у больных РПЖ. Они дают точную информацию о присутствии и распространенности метастазов в тазовых лимфатических узлах. При этом частота метастазирования определяется не столько размером первичной опухоли, сколько степенью ее дифференцировки. При высокодифференцированных опухолях она минимальна, при низко- и недифференцированных опухолях частота лимфогенного метастазирования достигает 85% (Б.В. Бухаркин, 1985). Эти данные лежат в основе определения показаний к включению в объем облучения зон регионарного метастазирования. Современное техническое обеспечение предлучевой топометрии с использованием рентгеновских симуляторов, компьютерной томографии, интракорпоральной ультразвуковой техники позволяет определить индивидуально адекватные размеры и границы полей облучения. Математическое обеспечение и компьютеризация процессов дозиметрического планирования и управления облучением создают возможность прецизионного облучения адекватно выбранной мишени в определенных дозах - порядка 50 Гр на регионарные зоны и 70 - 75 Гр на первичную опухоль. При новообразованиях, ограниченных предстательной железой, без признаков поражения лимфатических узлов и высокой степени дифференцировки опухоли в зону облучения обычно включают предстательную железу с капсулой, парапростатическую клетчатку, семенные пузырьки и шейку мочевого пузыря. При более распространенном процессе или низкой степени дифференцировки опухоли лучевому воздействию подвергают также регионарные лимфатические узлы. С учетом скелетотопии лимфатических узлов первого этапа лимфооттока зона облучения простирается от L5 до нижнего края седалищных костей, в поперечном направлении она ограничена боковыми стенками костей таза.
При лечении больных наиболее часто используется многопольное или ротационное облучение. Методики облучения и структура курса лучевой терапии варьируют у разных авторов. Наиболее часто проводят расщепленный курс лучевой терапии, тогда большой объем тканей облучают на первом этапе с четырех входных полей (два передних и два задних с соотношением входных доз 2:1, либо с двух противолежащих (переднего и заднего), либо с четырех полей (переднего, заднего и двух боковых). Выбор количества полей и их ориентация зависят от источников и энергии излучения. Разовую очаговую дозу порядка 2 Гр подводят ежедневно 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 46 - 50 Гр. Затем, после стихания лучевых реакций, проводят облучение только предстательной железы и указанных выше прилежащих нормальных тканей. На втором этапе проводят ротационное или многопольное облучение с компьютеризацией программы классическим фракционированием или разовой дозой 3 Гр 3 раза в неделю и суммарной дозой за два этапа 65 - 75 Гр. Большинство авторов полагает, что рациональная доза в центре предстательной железы определяется в зависимости от размеров опухоли: при Т2 - 65 Гр, при Т3 - 70 Гр и при Т4 - более 70 Гр.
Заманчивой представляется схема непрерывного облучения первичной опухоли с прерывистым лучевым воздействием на зоны регионарного оттока за счет чередования объемов облучения. Вначале в объем облучения включается первичная опухоль вместе с зонами регионарного метастазирования, как и на первом этапе расщепленного курса, и подводится суммарная доза 24 - 30 Гр в режиме стандартного фракционирования. С появлением признаков лучевых реакций со стороны критических органов уменьшается объем и продолжается облучение локально только первичной опухоли в режиме среднего фракционирования (3 Гр), в суммарной дозе 21 - 27 Гр. Наиболее целесообразная программа облучения для щажения окружающих нормальных тканей - это оптимизация, основанная на прецизионной индивидуальной топометрии с точным установлением синтопии органов, чему способствует широкое использование рентгеновских симуляторов и ряда специальных приспособлений для точной визуализации мочевого пузыря и прямой кишки, а также компьютерной рентгеновской и ультразвуковой томографии. Заканчивается облучение опять же с включением зон регионарного метастазирования в режиме стандартного фракционирования дозы, что важно для переносимости с учетом большого объема облучения, а также с целью щажения нормальных органов, стромы и ложа опухоли, которые весьма важны для ее резорбции. Суммарная доза на заключительном этапе составляет 20 - 24 Гр. Таким образом, за весь курс подводится суммарная доза 50 Гр на зоны регионального метастазирования и не менее 70-75 Гр на первичную опухоль. Оптимизированное облучение позволяет существенно снизить неизбежные лучевые нагрузки на прямую кишку и мочевой пузырь. При этом полная регрессия опухоли достигается у 80% больных, а 5-летний срок наблюдения переживает 70% пациентов.
На протяжении всего курса лучевой терапии проводится интенсивная профилактика и лечение лучевых реакций, на чем более подробно остановимся позже.
С радиобиологической точки зрения предстательная железа является примером цитокинетически стабильного органа с низким уровнем физиологической регенерации. Опухоли, происходящие из подобных тканей, как правило, характеризуются устойчивостью к воздействию ионизирующего излучения. По гистологическому строению опухоли предстательной железы в подавляющем большинстве случаев являются аденокарциномами. Аденогенные опухоли отличаются бессосудистым солидно-инфильтративным ростом с характерной каменистой плотностью узлов и множественными очагами некроза. Такая характеристика свидетельствует о высоком содержании гипо- и аноксичных клеток, для гибели которых требуется доза в 2 - 3 раза выше, чем для нормально оксигенированных. Такие клетки способны пережить общепринятые дозы излучения, обусловливая в последующем рецидивы опухоли.
С точки зрения современных радиобиологических данных, улучшение результатов лучевой терапии несомненно связано с существенным повышением величины дозы излучения на опухоль. Понятно, что подведение высоких доз, которые в распространенных стадиях должны сочетаться с большим объемом лучевого воздействия затруднено из-за неизбежных лучевых реакций со стороны критических органов таза и брюшной полости.
Одним из способов усиления радиопоражаемости опухоли без существенного повышения дозы является применение терморадиотерапии, т.е. использование локальной электромагнитной гипертермии в дополнение к ионизирующему излучению. На основании экспериментальных данных, а также накопленного коллективного клинического опыта терморадиотерапии различных злокачественных опухолей установлено, что при нагреве опухоль повреждается в большей степени, чем окружающие нормальные ткани. Особенно выражено усиление радиопоражаемости плохо оксигенированных опухолевых клеток и клеток, находящихся в стадии синтеза ДНК. Обе эти клеточные популяции наиболее радиорезистентны, в связи с чем гипертермия является хорошим адъювантом лучевой терапии, способствуя повышению избирательности противоопухолевого действия ионизирующего излучения, увеличению частоты регрессии радиорезистентных опухолей.
Лучевое лечение РПЖ с локальной гипертермией обычно проводят во втором этапе расщепленного курса, когда в объем облучения включается только первичная опухоль. Перегревание опухоли осуществляется через прямую кишку специальными внутриполостными антеннами - излучателями микроволного диапазона (460 МГц). Облучение проводится наиболее часто разовой дозой 3 Гр 3 раза в неделю. Изучаются, естественно, и другие режимы облучения, в частности мультифракционирование дозы. Изучение разной последовательности сочетания тепла с перегреванием опухоли до 42 - 45ЎС и ионизирующего излучения (перегревание перед сеансом облучения, через 3 - 4 ч после облучения или перед второй фракцией при двойном дроблении дневной дозы) показало преимущество перегрева через 3 - 4 ч после облучения. При этом не было отмечено усиления лучевых реакций, но сохранялся коэффициент терапевтического усиления действия излучения на опухоль, иными словами, этот режим в наибольшей степени способствует расширению радиотерапевтического интервала. Клинический опыт подтверждает радиомодифицирующий эффект гипертермии - полная регрессия опухоли наблюдалась у 92% больных при терморадиотерапии и лишь у 69% при обычной лучевой терапии (С.И. Ткачев, 1994). Пережили 5-летний срок при этом 68% больных с местно-распространенным раком после терморадиотерапии и 53% - после конвенциональной лучевой терапии.
Что касается скорости регрессии опухоли предстательной железы, то как сейчас известно, она характеризуется исключительно медленным темпом, отличающим его от всех других солидных опухолей. Эта нераспознанная особенность длительное время формировала ошибочное представление о нечувствительности этой формы рака к облучению. Какова бы ни была природа данного феномена, вопрос о сроках регрессии является непосредственной составной частью проблемы тактики ведения больных РПЖ после лучевой терапии, поэтому он активно обсуждается как радиологами, так и урологами. Более быстрая регрессия опухоли наступает после терморадиотерапии. После окончания термолучевого лечения полная регрессия опухоли наступила у 31,9% больных, через 6 мес - у 78,2%, к 12 мес - у 92,7%; после обычной лучевой терапии без гипертермии при местно-распространенном раке в те же сроки наблюдения полная регрессия отмечена соответственно у 19, 33,3 и 65% (Б.В. Бухаркин, 1995). Следовательно, гипертермия позволяет не только увеличить число полных регрессий опухоли, но и ускорить ее темпы.
Другим способом повышения эффективности лучевой терапии за счет местного излечения опухоли является применение ядерных частиц, в частности протонов. Физические свойства протонов высоких энергий, такие как слабое рассеивание на границах пучка, определенный пробег, а также дозный максимум (пик Брэгга), возникающий в зоне остановки частиц, представляются чрезвычайно выгодными для лучевой терапии, так как позволяют формировать четко очерченные дозные поля с резким градиентом дозы на краях мишени. Используют протоны как "буст", т.е. дополнительный локальный компонент лучевого воздействия, вносящий существенный вклад в лечебную дозу в сочетании с фотонным облучением. Опыт дополнительного протонного облучения в лучевом лечении РПЖ пока невелик (Г.В. Макарова, 1992; L.T. Jonemoto и соавт., 1997). При этом на первом этапе проводится облучение таза (первичной опухоли вместе с регионарными зонами) фотонами в дозе 45 - 50 Гр, а затем облучение только предстательной железы, включая семенные пузырьки с промежностного поля, или с двух боковых полей протонами в суммарной дозе 25 - 30 Гр. При этом значительно уменьшается доза на прямую кишку и мочевой пузырь, что положительно сказывается на снижение частоты и тяжести лучевых реакций и поздних осложнений со стороны этих органов. Что касается достижения полных регрессий опухоли, то она, как и при использовании гипертермии, составила около 70%, даже при стадии Т3. Кроме того, практически у всех больных реализация полного эффекта наступила к 6 мес наблюдения, в то время как при конвенциональном облучении к этому сроку полная регрессия отмечена лишь у одной трети больных, и при фотонно-протонном облучении 70% больных пережили 5-летний срок наблюдения.
Таким образом, новые методы лечения способны оказывать существенное положительное влияние на сроки наступления полного местного эффекта, причем природа этого влияния носит дозовозависимый характер. С онкологических позиций не вызывает сомнений, что излечение первичного очага является одним из совершенно необходимых, но не всегда достаточных условий, влияющих на выживаемость больных.
Существует еще одна возможность прецизионного облучения предстательной железы с использованием современных методов контактной лучевой терапии (брахитерапия). Выполняется контактное облучение или введением радиоактивного йода-125 или внутритканевым методом по принципу автоматизированного введения источников излучения цезия-137 с низкой мощностью дозы, или иридия-192 с высокой мощностью дозы. Проводится этот вид сугубо локального лучевого воздействия при отсутствии метастатического поражения лимфатических узлов после диагностической тазовой лимфаденэктомии либо в дополнение к фотонному облучению таза, что в итоге, также как и протоны, позволяет повысить дозу в опухоли при снижении лучевой нагрузки на окружающие нормальные ткани. Российские онкологические учреждения пока не располагают опытом контактного облучения предстательной железы, хотя мировой опыт уже достаточно велик и этому вопросу был посвящен специальный Международный симпозиум, проходивший в Германии в 1990 г.
Лучевая терапия находит также достаточно широкое применение для паллиативного лечения метастазов РПЖ, преимущественно в кости, на фоне гормонотерапии.