Б. Лечение острых нарушений обмена веществ

1. Диагноз не установлен. Острые, угрожающие жизни проявления наследственных нарушений метаболизма требуют немедленных и решительных лечебных мероприятий, даже если диагноз неясен. Лечение корректируют после установления диагноза.

а. Клиническая картина наследственных нарушений метаболизма у новорожденных обусловлена полиорганной недостаточностью и сходна с клинической картиной при других неотложных состояниях (например, при сепсисе). Отмечаются заторможенность, сонливость, раздражительность, частое поверхностное дыхание, повышенная возбудимость или судороги, нарушение терморегуляции, метаболический ацидоз, гипогликемия и гипокальциемия. У детей старшего возраста и у взрослых даже при легких инфекциях и других стрессах усиливаются неврологическая симптоматика, сонливость, ацидоз; в некоторых случаях возникает гипогликемия. Нередко больным с наследственными нарушениями метаболизма ошибочно устанавливают диагноз синдрома Рейе. Поэтому всех больных с характерной для этого синдрома клинической картиной (сонливость или кома, гепатомегалия, жировая дистрофия печени, гипераммониемия, гипогликемия, повышение активности АлАТ и АсАТ в плазме) необходимо обследовать на предмет наследственных нарушений метаболизма.

б. Для установления или подтверждения диагноза берут кровь, мочу или проводят биопсию пораженных тканей. Стараются взять материал до начала лечения. Если больного спасти не удалось, кровь и образцы пораженных тканей быстро замораживают и хранят при –70°C для будущих исследований.

в. Принципы лечения больных всех возрастных групп одинаковы, но конкретные рекомендации зависят от возраста и состояния больного.

1) В большинстве случаев необходимо исключить белок из рациона. Чтобы свести к минимуму потери эндогенного белка и затормозить глюконеогенез, назначают парентеральное или зондовое питание. Больной должен получать достаточное количество калорий в виде углеводов и жиров. Если возникает гипергликемия, назначают инсулин.

2) При метаболическом ацидозе определяют уровень лактата в плазме, поскольку лактацидоз может усиливаться при избыточном введении глюкозы. В таких случаях глюкозу назначают в количестве, обеспечивающем нормогликемию, и увеличивают содержание жира в рационе.

3) Бикарбонат вводят в дозах, достаточных для поддержания его концентрации в плазме на уровне 10 мэкв/л или выше. При угрозе смерти мозга или его необратимого повреждения проводят перитонеальный диализ или обменное переливание крови. При диализе проводят не меньше одного замещения ОЦК в час, используя диализат с осмоляльностью вдвое выше нормальной. Обменное переливание крови неэффективно в случаях, когда накапливающиеся токсические метаболиты не связываются с белками плазмы. Если состояние продолжает ухудшаться, вводят большие дозы всех водорастворимых витаминов (в 1000 раз больше суточной потребности). При лактацидозе витаминная смесь должна содержать биотин. Гемодиализ небезопасен из-за непредсказуемого перераспределения жидкости в организме. После установления окончательного или предположительного диагноза начинают целенаправленное лечение.

2. Диагноз установлен. Безбелковое питание, которое назначают при острых нарушениях метаболизма, опасно тем, что распад эндогенного белка приводит к накоплению тех аминокислот, катаболизм которых нарушен. После установления диагноза для коррекции уровней аминокислот в плазме применяют аминокислотные смеси, составленные с учетом уже известного нарушения. Эти смеси вводят в/в или через назогастральный зонд.

а. При болезни кленового сиропа применяют смесь аминокислот с разветвленным радикалом (лейцина, изолейцина и валина). Эти аминокислоты получают из натуральных продуктов. Периодически определяют концентрацию аминокислот в плазме и корректируют содержание лейцина, изолейцина и валина в питательной смеси. У грудных детей потребление аминокислот в пересчете на азот должно быть не менее 1,5 г/кг/сут, а в старшем возрасте — 1 г/кг/сут. Напомним, что 1 г азота содержится в 6,25 г белка.

б. При нарушениях цикла мочевины используют смеси незаменимых аминокислот. Их назначают в небольших количествах, чтобы не допустить гипераммониемии. Смеси незаменимых аминокислот для в/в введения не выпускаются, поэтому их назначают внутрь. Нужное количество аминокислот можно растворить в очень небольшом объеме. Иногда для длительной инфузионной терапии требуются самодельные аминокислотные смеси, которые готовят из имеющихся в продаже нетоксичных кристаллических аминокислот. Эти смеси можно получить также в некоторых центрах, специализирующиеся на лечении наследственных нарушений метаболизма.

в. Гипераммониемия, не связанная с первичным нарушением метаболизма аминокислот, требует особого подхода. При уровне аммиака 500 мкг%, угрожающем поражением ЦНС, проводят перитонеальный диализ. Постоянно контролируют ВЧД. У новорожденных применяют неинвазивные методы мониторинга или наблюдают за родничком. У детей старшего возраста иногда требуется измерение ВЧД с помощью субдуральной или субарахноидальной канюли-болта. Лечение: осмотические средства (маннитол); снижение объема внеклеточной жидкости (диализ); барбитуратная кома (эффективность не доказана); ИВЛ в режиме гипервентиляции. Предполагают, что ИВЛ в режиме гипервентиляции способствует переходу аммиака в клетки. Поэтому такой метод лечения надо применять с осторожностью. Назначают в/в инфузию бензойной кислоты (в виде бензоата натрия) в дозе 500 мг/кг/сут (можно вводить нагрузочную дозу 500 мг/кг в течение 1 ч) и фенилацетата натрия в дозе 250—500 мг/кг/сут. После снижения уровня аммиака дозу бензойной кислоты уменьшают до 250 мг/кг/сут, а фенилацетат отменяют (чтобы персонал не страдал от неприятного запаха препарата).

г. Аргинин — один из продуктов цикла мочевины. Аргинин в норме не относится к незаменимым аминокислотам, но почти при всех нарушениях цикла мочевины он образуется в недостаточном количестве. При подозрении на нарушение цикла мочевины всегда назначают аргинин в дозе 1 ммоль/кг/сут. При цитруллинемии и, особенно, аргининянтарной ацидемии аргинин в дозах до 6 ммоль/кг/сут устраняет гипераммониемию. Для в/в введения можно использовать аргинина гидрохлорид, который обычно применяют при исследовании секреции СТГ (1 ммоль аргинина соответствует 0,21 г аргинина гидрохлорида). Надо помнить, что в/в введение аргинина может вызвать гиперхлоремический ацидоз.

В. Длительное лечение. Общие правила такие же, как при лечении острых нарушений метаболизма. Ограничивают прием субстратов и вводят продукты нарушенных биохимических реакций; ограничивают прием белка или других метаболитов; поддерживают максимальную активность фермента; стараются избежать усиления катаболизма. Лечение назначает и контролирует специалист по наследственным нарушениям обмена веществ.

1. Гиперфенилаланинемии. Гиперфенилаланинемии — очень хорошо изученная группа заболеваний. Все они обусловлены нарушениями обмена фенилаланина. На примере этих болезней удобнее всего объяснять принципы диагностики и лечения наследственных нарушений обмена веществ.

а. Схема метаболизма фенилаланина представлена на рис. 36.1. У большинства больных с гиперфенилаланинемией имеется частичная или полная недостаточность апофермента фенилаланингидроксилазы. Примерно у 1% больных нарушен синтез или восстановление дигидробиоптерина — кофактора фенилаланингидроксилазы. Восстановленная форма кофактора, тетрагидробиоптерин, участвует также в гидроксилировании тирозина и триптофана с образованием L-ДОФА и серотонина. Недостаточность фермента приводит к дефициту этих медиаторов, который проявляется другим заболеванием, труднее поддающимся лечению. Поэтому у всех больных с гиперфенилаланинемией необходимо определять не только активность фермента, но и уровень кофактора.

б. Полная недостаточность фенилаланингидроксилазы обычно сопровождается значительным повышением концентрации фенилаланина в плазме (> 1200 ммоль/л) и требует пожизненного ограничения приема фенилаланина с пищей, чтобы его уровень не превышал 600 ммоль/л. Это классическая фенилкетонурия. При частичной недостаточности фенилаланингидроксилазы накапливается меньше фенилаланина. Цель лечения: снизить уровень фенилаланина до 600 ммоль/л (по возможности еще ниже).

в. Лечение. Ограничивают прием фенилаланина с пищей; назначают вегетарианскую диету с добавлением белковых или аминокислотных смесей, не содержащих фенилаланин либо содержащих его в небольших количествах. Белковые или аминокислотные смеси должны включать достаточно незаменимых аминокислот.

г. Ранее было принято прекращать диетотерапию начиная с 6 лет (поскольку головной мозг наиболее чувствителен к токсическому действию фенилаланина именно до этого возраста). В последнее время установлено, что головной мозг страдает от избытка фенилаланина на протяжении всей жизни, поэтому диету не отменяют. Правильное лечение позволяет предупредить умственную отсталость и сохранить работоспособность. Прогнозировать отдаленные последствия заболевания (через 20—30 лет) трудно.

д. Разработка и широкое внедрение методов лечения фенилкетонурии привели к тому, что многие больные женщины достигли детородного возраста. У детей таких женщин нередко наблюдаются микроцефалия и врожденные пороки сердца; повышен риск умственной отсталости. Поскольку дети женщин с фенилкетонурией являются носителями только одного рецессивного мутантного гена фенилаланингидроксилазы, нарушения развития у них объясняются повышенным уровнем фенилаланина в крови беременной (материнская фенилкетонурия). Уровень фенилаланина, безопасный для беременной и не препятствующий нормальному постнатальному развитию, может быть опасным для плода. Поэтому концентрация фенилаланина в плазме беременной не должна превышать 350 ммоль/л. Беременным с фенилкетонурией назначают диету с ограничением фенилаланина.