I. Липопротеиды и транспорт липидов

А. Структура и функции липопротеидов (см. табл. 35.1). Липиды выполняют самые разнообразные функции. Они входят в состав клеточных мембран, служат предшественниками стероидных гормонов, желчных кислот, простагландинов и фосфоинозитидов. В крови содержатся отдельные компоненты липидов (насыщенные, моно- и полиненасыщенные жирные кислоты), триглицериды, холестерин, эфиры холестерина и фосфолипиды. Все эти вещества не растворимы в воде, поэтому в организме имеется сложная система транспорта липидов. Свободные (неэтерифицированные) жирные кислоты переносятся кровью в виде комплексов с альбумином. Триглицериды, холестерин, эфиры холестерина и фосфолипиды транспортируются в форме водорастворимых липопротеидов. Липопротеиды — это сферические частицы, состоящие из гидрофобной сердцевины и гидрофильной оболочки. Сердцевина содержит неполярные липиды — триглицериды и эфиры холестерина. Оболочка построена из полярных липидов — холестерина и фосфолипидов, причем заряженные концы этих молекул обращены наружу. Кроме того, в состав оболочки входят белки, нековалентно связанные с фосфолипидами и холестерином, — апопротеины. Апопротеины поддерживают структуру липопротеидных частиц и обеспечивают их взаимодействие с рецепторами липопротеидов. Циркулируя в крови, липопротеидные частицы обмениваются между собой поверхностными липидами и апопротеинами. Апопротеины служат «визитной карточкой» липопротеидов, поскольку рецепторы липопротеидов на разных клетках распознают только определенные апопротеины. Липопротеиды подразделяют на несколько классов в зависимости от их плотности (которую оценивают путем ультрацентрифугирования) и подвижности при электрофорезе. Плотность липопротеидной частицы определяется отношением апопротеины/липиды: чем больше это отношение, тем выше плотность. Подвижность при электрофорезе зависит от содержания апопротеинов и полярных липидов. В крови, взятой натощак, присутствуют только ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП, тогда как другие липопротеиды (хиломикроны, остаточные компоненты хиломикронов, а также ЛППП) выявляются только после еды или при нарушениях обмена липидов.

1. Хиломикроны — основная транспортная форма экзогенных жирных кислот, триглицеридов и холестерина. Хиломикроны образуются в эпителиальных клетках слизистой кишечника, поступают в лимфатические сосуды и через грудной лимфатический проток попадают в большой круг кровообращения. Хиломикроны лимфы содержат апопротеин B48 и несколько подтипов апопротеина A. В крови хиломикроны встречаются с ЛПВП, содержащими несколько подтипов апопротеина C и апопротеин E. Хиломикроны обмениваются с ЛПВП апопротеинами: отдают часть апопротеинов A и получают апопротеины C и E. В кровеносных капиллярах жировой ткани, миокарда, скелетных мышц и молочных желез хиломикроны расщепляются липопротеидлипазой, расположенной на поверхности эндотелия. Кофактором липопротеидлипазы является апопротеин CII. При расщеплении хиломикрона освобождаются компоненты оболочки, содержащие апопротеины C и остаточный компонент хиломикрона (сердцевина), содержащий большое количество эфиров холестерина и апопротеины E и B48. Компоненты оболочки захватываются частицами ЛПВП, а остаточные компоненты хиломикронов удаляются из крови в печени, где есть рецепторы апопротеина E. Сами хиломикроны не обладают атерогенными свойствами, но остаточные компоненты хиломикронов, по-видимому, атерогенны. Например, при семейной гипертриглицеридемии (заболевание с высоким риском атеросклероза) уровень ЛПОНП и остаточных компонентов хиломикронов повышен.

2. ЛПОНП образуются главным образом в печени. Этоосновная транспортная форма эндогенных триглицеридов, синтезирующихся в печени. ЛПОНП — главный поставщик триглицеридов для скелетных мышц и миокарда. В состав ЛПОНП входят апопротеины C, E и B100. По сравнению с хиломикронами, ЛПОНП содержат меньше триглицеридов, но больше холестерина и эфиров холестерина. Роль ЛПОНП в патогенезе атеросклероза точно не установлена. Известно, что развитие атеросклероза ускоряется на фоне повышенной концентрации ЛПОНП при сахарном диабете и болезнях почек.

3. ЛППП. В капиллярах скелетных мышц, миокарда и жировой ткани ЛПОНП расщепляются липопротеидлипазой с образованием ЛППП. ЛППП содержат апопротеины E и B100. В печени половина ЛППП превращается в ЛПНП под действием триацилглицероллипазы, а оставшиеся ЛППП связываются с рецепторами гепатоцитов, подвергаются эндоцитозу и разрушаются. При семейной гиперхолестеринемии с фенотипом IIb, гиперлипопротеидемии типа III и употреблении жирной пищи уровень ЛППП повышен, что увеличивает риск атеросклероза.

4. ЛПНП являются конечными продуктами расщепления ЛПОНП и ЛППП. ЛПНП — это самые атерогенные липопротеиды. В составе ЛПНП содержится примерно две трети всего холестерина плазмы, преимущественно в виде эфиров холестерина. В отличие от других липопротеидов, ЛПНП содержат только один апопротеин — B100. Около 70% ЛПНП удаляется из крови в печени с помощью высокоспецифичных рецепторов ЛПНП — апопротеин-B,E-рецепторов. Остальные ЛПНП захватываются клетками ретикулоэндотелиальной системы с помощью менее специфичных нейтрализующих рецепторов. Синтез апопротеин-B,E-рецепторов в печени подавляется при повышении концентрации ЛПНП. Напротив, количество нейтрализующих рецепторов на клетках ретикулоэндотелиальной системы не зависит от уровня ЛПНП. Нарушение захвата ЛПНП в печени (вследствие дефекта апопротеина B100 или дефекта апопротеин-B,E-рецепторов) приводит к накоплению ЛПНП в других тканях и органах. Избыток ЛПНП — один из главных факторов риска атеросклероза. Атерогенный эффект ЛПНП при семейной гиперхолестеринемии, при вторичной гиперхолестеринемии вследствие избыточного потребления жиров и при семейном дефекте апопротеина B100 опосредуется именно нейтрализующими рецепторами. Считается, что ЛПНП становятся атерогенными только после определенных превращений, например при перекисном окислении. Окисленные ЛПНП захватываются макрофагами, которые после этого превращаются в ксантомные клетки, нагруженные эфирами холестерина. Нейтрализующие рецепторы обнаружены и в гладкомышечных клетках артерий.

5. ЛПВП синтезируются в печени и кишечнике и содержат эфиры холестерина и фосфолипиды. Более 90% апопротеинов ЛПВП представлено разными подтипами апопротеина A. Важнейшая функция ЛПВП — удаление холестерина из тканей. Высокоспецифичные рецепторы ЛПВП обнаружены на гладкомышечных клетках и фибробластах. Количество этих рецепторов увеличивается при повышении концентрации холестерина в клетке. Связывание ЛПВП с рецепторами вызывает выброс холестерина из клеток. Первоначально холестерин встраивается в оболочку ЛПВП, но затем под действием лецитинхолестерин-ацилтрансферазы он этерифицируется и перемещается в сердцевину ЛПВП. В печени ЛПВП связываются с рецепторами и разрушаются. Таким образом, ЛПВП — это антиатерогенные липопротеиды.