Б. Транспорт

1) Большая часть тестостерона в сыворотке связана с глобулином, связывающим половые гормоны, и с альбумином. Доля свободного тестостерона составляет 1—3%, а доля тестостерона, связанного с альбумином, — около 40% общего количества тестостерона в сыворотке. В клетки-мишени может проникать только свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином. Таким образом, примерно половина циркулирующего тестостерона доступна для клеток-мишеней.

2) Глобулин, связывающий половые гормоны, образуется преимущественно в печени. Тестостерон подавляет, а эстрогены стимулируют синтез этого глобулина, поэтому его уровень зависит от отношения эстрадиол/тестостерон в сыворотке.

3) Уровень глобулина, связывающего половые гормоны, изменяется при многих заболеваниях. Например, при алкогольном циррозе печени его уровень повышается. Механизм этого повышения следующий: из-за прямого токсического действия алкоголя на яички секреция тестостерона снижается. В то же время в надпочечниках продолжается секреция андростендиона. Из-за повреждения печени андростендион не выводится из организма в виде 17-кетостероидов, а превращается в эстрогены в разных тканях. Падение уровня тестостерона и повышение уровня эстрогенов стимулирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны. В результате количество тестостерона, доступного для клеток-мишеней (т. е. свободного и связанного с альбумином), еще больше снижается. Из-за дефицита физиологически активного тестостерона у больных развивается гинекомастия и даже атрофия яичек. При этом общее содержание тестостерона в сыворотке остается близким к норме (за счет избытка глобулина, связывающего половые гормоны). Поэтому при обследовании больных с алкогольным циррозом и гинекомастией обязательно надо определять как общий, так и свободный тестостерон.

На синтез глобулина, связывающего половые гормоны, действуют также T₃ и T₄. При гипотиреозе уровень этого глобулина падает, а при тиреотоксикозе возрастает. Уровень глобулина, связывающего половые гормоны, зависит от веса и количества жировой клетчатки и снижается при акромегалии и ожирении.

в. Механизм действия (см. рис. 23.2)

1) Рецепторы андрогенов принадлежат к семейству внутриклеточных рецепторов (лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции). К этому же семейству относятся рецепторы других стероидных гормонов, рецепторы T₃ и T₄ и рецепторы 1,25(OH)₂D₃. Все эти рецепторы локализуются в цитоплазме и включают гормонсвязывающий домен, ДНК-связывающий домен и домен, активирующий транскрипцию гена-мишени.

2) Рецептор андрогенов — это гликопротеид, содержащий 910 аминокислот. Ген рецептора андрогенов расположен на X-хромосоме и состоит из 100 000 нуклеотидов. Рецептор андрогенов способен связывать как тестостерон, так и другие андрогены. Аффинность связывания максимальна для дигидротестостерона, несколько ниже — для тестостерона и минимальна — для 3альфа-андростендиола. Антагонисты андрогенов (например, ципротерон) нарушают связывание тестостерона и дигидротестостерона с рецептором и потому используются для лечения заболеваний, вызванных избытком андрогенов.

3) При связывании гормона с соответствующим доменом происходит активация рецептора. Активированный рецептор перемещается в ядро и присоединяется к определенной последовательности гена-мишени (эту последовательность называют гормон-чувствительным элементом гена). Затем рецептор активирует транскрипцию гена-мишени, и в результате образуется специфический белок.

2. Андрогенсвязывающий белок. Этот гликопротеид синтезируется в клетках Сертоли. Стимулятором синтеза служит ФСГ. По первичной структуре андрогенсвязывающий белок идентичен глобулину, связывающему половые гормоны, но отличается от него углеводными остатками. Кроме того, глобулин, связывающий половые гормоны, образуется преимущественно в печени и выбрасывается в кровь, а андрогенсвязывающий белок поступает из клеток Сертоли непосредственно в половые клетки и в просвет извитых семенных канальцев. Концентрация андрогенсвязывающего белка максимальна в головке придатка яичка. Функции андрогенсвязывающего белка:

а. Трансмембранный и внутриклеточный транспорт андрогенов в половых клетках; стимуляция созревания сперматоцитов II порядка.

б. Депонирование андрогенов в извитых семенных канальцах.

в. Транспорт андрогенов из извитых семенных канальцев в сеть яичка и придаток яичка.