Порфирии

Порфирии (болезни порфириновые) — наследственные или приобретённые (как результат воздействия химических агентов) дефекты генов ферментов, участвующих в биосинтезе гема. При этом продуцируются повышенные количества порфиринов или их предшественников (например, -аминолевулиновая кислота или порфобилиноген), откладываемых в тканях или экскретируемых с калом или мочой. Порфирии классифицируют в зависимости от первичной локализации нарушения синтеза порфиринов.

Эритропоэтические порфирии обусловлены нарушением синтеза порфиринов эритробластами костного мозга и проявляются главным образом кожной фотосенсибилизацией (вследствие активации УФО повышенного отложения порфиринов в коже).

Печёночные порфирии обусловлены нарушением синтеза порфиринов в печени и проявляются главным образом острыми неврологическими нарушениями(приступы артериальной гипертензии, колики в животе, психозы и невропатии) без кожной фотосенсибилизации.

Смешанные варианты

Факторы риска. К факторам риска относят приём глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов и некоторых других лекарственных препаратов (например, барбитуратов и сульфаниламидов), злоупотребление алкоголем, голодание, инфекции и генетическую предрасположенность.

Биосинтез гема. Различают 7 ферментов, участвующих в биосинтезе гема (первый и последние 3 расположены в митохондриях, остальные — в цитозоле).

• ¦-Аминолевулинат синтетаза (КФ 2.3.1.37) катализирует конденсацию глицина (активируемого пиридоксаль фосфатом и сукцинил-КоA) с образованием -аминолевулината.

• ¦-Аминолевулинат дегидратаза (КФ 4.2.1.24) катализирует конденсацию 2 молекул -аминолевулината с образованием порфобилиногена. 4 молекулы порфобилиногена образуют уропорфироген III в двух последовательных реакциях, катализируемых тетрапиррольной гидроксиметилбилан синтетазой (также известной как порфобилиноген дезаминаза или уропорфироген I синтетаза) и уропорфироген III синтетазой. Гидроксиметилбилан синтетаза катализирует замыкание 4 молекул порфобилиногена по типу голова в хвост путём последовательного дезаминирования с образованием тетрапиррольного гидроксиметилбилана. Уропорфироген III синтетаза катализирует перестройку и быструю циклизацию гидроксиметилбилана с образованием уропорфирогена III.

• Пятый фермент, уропорфироген декарбоксилаза (КФ 4.1.1.37, уропорфироген III декарбоксилаза), катализирует последовательное удаление 4 карбоксильных групп с ацетилированной стороны цепей уропорфирогена III с образованием копропорфириногена III. Это соединение в дальнейшем поступает в митохондрии, где копропорфириноген оксидаза (шестой фермент) катализирует декарбоксилирование 2 из 4 пропионильных групп с образованием 2 винильных групп протопорфириногена IX.

• Далее протопорфириноген оксидаза (КФ 1.3.3.4) окисляет протопорфириноген IX до протопорфирина IX путём отщепления 6 атомов водорода. Продукт реакции — порфирин (окисленная форма), в отличие от тетрапиррольных предшественников (порфириногенов) — восстановленных форм.

• В итоге двухвалентный ион железа инкорпорируется в протопорфирин IX с образованием гема (реакцию катализирует восьмой фермент, феррохелатаза [КФ 4.99.1.1], также известный как гем синтетаза).