Глава 8. Развитие половых желез в эмбриогенезе обусловлено набором половых хромосом

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ ГОРМОНЫ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ

Развитие половых желез в эмбриогенезе обусловлено набором половых хромосом. Кариотин 46 ХХ определяет развитие яичников, а 46 ХY – яичек. Гонады, как мужские, так и женские, развиваются из 3 различных компонентов целомического эпителия, мезенхимы и примордиальных герминальных клеток.

Первичный зародыш гонад бипотенциален и состоит из 2 частей – кортикальной и медуллярной. При наличии двух функционально нормальных Х-хромосом кортикальная часть индифферентной гонады развивается в яичник. Гены, расположенные в перицентромерной области Y-хромосомы, определяют развитие медуллярной части в яичко.

Длительное время считалось, что гены, определяющие развитие бипотенциальной гонады в яичко, идентичны генам, которые кодируются как H-Y-антиген, являющийся клеточно-поверхностным белком, способным оказывать непосредственное действие на дифференцировку первичной гонады в яичко.

Однако тщательный анализ больных с различными нарушениями половой дифференцировки показали, что H-Y антиген не идентичен Y гену, контролирующему дифференцировку яичка. W.K. Silvers и соавт. (1982) четко установили, что H-Y антиген локализуется на длинном плече Y-хромосомы, достаточно далеко от гена, определяющего развитие пола плода. Детальное изучение карты хромосом у лиц с набором 46 ХХ-половых хромосом при наличии яичек и мужского фенотипа показало, что у них имеются определенные последовательности Y-хромосомы на Х-хромосоме. На основании этого было высказано предположение, что на Y-хромосоме имеется определенная последовательность, названная фактором, определяющим развитие яичка, которая локализовалась у этих больных на псевдоаутосомальной области. Ген, ответственный за развитие яичка, был идентифицирован D.C. Page и соавт. (1987) и клонированный ими участок хромосомы был назван ZFY. Указанная последовательность (ген ZFY) выявлялась у 46 ХХ фенотипичных мужчин, но отсутствовала у 46 XY фенотипичных женщин. Эти исследования позволили считать, что ZFY является небольшой частью Y-хромосомы, сочетающейся с дифференцировкой пола. Однако ZFY у некоторых больных определялся на аутосомах, а M.S. Palmer и соавт. (1990) описали 4 мужчин с 46 ХХ набором половых хромосом, у которых наследуемый участок Y хромосомы не включал ZFY, показывая, что ZFY не является фактором, ответственным за развитие яичка. Почти одновременно A.H. Sinclair и соавт. (1990) опубликовали уточняющие данные о локализации гена в области pY53.3, ответственного за пол организма, назвав его SRY (область Y-хромосомы, ответственная за определение пола). Этот ген, по их мнению, является истинным геном-кандидатом фактора или гормона, определяющего развитие яичка. Он экспрессируется только в яичках и отсутствует в легких и почках взрослого мужчины, как и в яичниках женщины. Область ДНК, в которой локализуется SRY, ответственна также за кодирование двух ключевых ферментов, участвующих в дифференцировке первичной гонады по мужскому типу: 1) ароматазы Р450,контролирующей конверсию тестостерона в эстрадиол и 2) фактора или гормона, ингибирующего развитие протоков Миллера, который вызывает обратное их развитие и способствует дифференцировке тестикул. Тем не менее SRY участвует в процессах половой дифференцировки в тесном взаимодействии с еще одним геном, названным K.McElreavey и соавт. (1993) геном Z, функция которого в норме заключается в угнетении специфических мужских генов. В случае нормального мужского генотипа 46XY ген SRY продуцирует белок, угнетающий ген Z, и специфические мужские гены активируются. В случае нормального женского генотипа 46ХХ, при котором отсутствует SRY, ген Z активируется и угнетает специфический мужской ген, что создает условия для развития по женскому типу. У 46ХХ мужчин также отсутствует ген SRY и это сопровождается активацией гена Z, соответственно угнетением специфического мужского гена, вызывая развитие по женскому типу. У мужчин с генотипом 46 ХХ и отсутствием SRY должна быть мутация Z гена, сопровождающаяся невозможностью экспресии Z гена, что и способствует при этом осуществлению дифференцировки по мужскому типу. Эта гипотеза также объясняет генез развития женского фенотипа при 46XY. У таких лиц имеется интактный ген SRY и, вероятно, мутация Z гена.

Дифференцировка наружных половых органов по мужскому типу происходит под влиянием тестостерона, который секретируется клетками Лейдига эмбриона. В клетках-мишенях (урогенитальный синус) должно быть достаточное количество рецепторов к тестостерону, наличием которых и объясняется чувствительность тканей к этому гормону. Гены, контролирующие синтез рецепторов к андрогенам, локализуются на Х хромосоме. C. Sultan и соавт. (1993) установили, что наличие у больных резистентности к андрогенам различной степени выраженности связано с мутациями гена рецептора к андрогенам. Рецепторы к андрогенам, как и другие рецепторы к стероидным и тироидным гормонам, состоят из гормонсвязывающего домена, ДНК-связывающего домена и N-концевого домена. Большинство мутаций при андроген-резистентных состояниях выявлены в гормонсвязывающем домене.

Следует указать, что в клетках – мишенях (урогенитальный синус и наружные гениталии) дифференцировку урогенитального синуса в наружные гениталии по мужскому типу опосредует не сам тестостерон, а его производное 5a-дигидротестостерон, который обладает большей биологической активностью. В цитозоле клеток-мишеней содержится фермент 5a-редуктаза (ген 5a-редуктазы расположен на 2-й хромосоме), которая переводит тестостерон в дигидротестостерон. Последний связывается высокоаффинным рецептором цитоплазмы и гормонорецепторный комплекс перемещается в ядро, взаимодействует с местами связывания на хроматине генома, что активизирует определенные гены и стимулирует синтез белков. Цитозольный рецептор, связывающий андрогены, регулируется геном, как указано выше, расположенным на Х-хромосоме.

Наряду с тестостероном важное значение в дифференцировке половых признаков отводится фактору, угнетающему развитие парамезонефрического протока (проток Мюллера), который секретируется клетками Сертоли эмбриона и под влиянием которого происходит инволюция протоков Мюллера, т.е. ингибируется их дифференцировка в матку и маточные трубы. Примордиальные герминальные клетки являются предшественниками сперматогоний в яичке и овоцитов в яичнике.

Дифференцировка бипотенциальной гонады в яичко начинается с процесса миграции примордиальных герминальных клеток на 7-й неделе (43-50-й день эмбрионального развития, когда длина плода составляет всего 13-20 мм) развития. Происходит трансформация интерстициальных поддерживающих клеток в клетки Сертоли, которые затем агрегируют (начинают соединяться друг с другом) и образуют семевыносящие канальцы. Для дифференцировки первичной гонады в яичко необходима также и нормальная функция клеток Сертоли, секретирующих, как указано, антимюллеров гормон, под влиянием которого у эмбриона мужского пола ингибируется развитие протоков Мюллера и они подвергаются обратному развитию. Ген, ответственный за синтез антимюллерова гормона, локализуется на 19-й хромосоме.

Клетки Лейдига дифференцируются из мезенхимы уже на 9-й неделе внутриутробного развития и способны секретировать тестостерон, содержание которого увеличивается с пиком на 15-18-й неделе. Эти клетки имеют рецепторы, связывающие как ЛГ, так и хорионический гонадотропин, под влиянием которого осуществляется биосинтез тестостерона. Секреция тестостерона в период эмбрионального развития имеет прямую корреляцию с уровнем хорионического гонадотропина. Лишь позже гипофиз плода начинает секретировать ЛГ, обеспечивая вместе с хорионическим гонадотропином нормальную секрецию тестостерона, дифференцировку урогенитального синуса, рост и развитие наружных мужских половых органов.

Таким образом, для нормального мужского фенотипа необходима интактная Y хромосома с локализацией на ней генов SRY и Z, нормальная функция Х хромосомы с наличием на ней гена, ответственного за рецепторы к андрогенам. Для последующей дифференцировки организма по мужскому типу необходимы также не только секреция тестостерона клетками Лейдига и секреция клетками Сертоли фактора, угнетающего развитие протока Мюллера, но и наличие в клетках-мишенях 5a-редуктазы, цитозольных рецепторов к андрогенам в протоках Вольфа, урогенитальном синусе и наружных гениталиях, мембранных рецепторов, связывающих фактор, угнетающий развитие протока Мюллера, и, естественно, наличие интактного андрогенрегулируемого гена транскрипции белков. Дефект в любом звене этого механизма приведет к нарушению половой дифференцировки и развитию организма по женскому типу.

При отсутствии Y-хромосомы и наличии кариотипа 46 ХХ примордиальные герминальные клетки развиваются в яичник. Это происходит на 17-20-й неделе эмбрионального развития, когда примордиальные герминальные клетки образуют овоциты, окруженные слоем гранулезных клеток (аналог клеток Сертоли в яичке). Количество их достигает максимума (6,2-6,7 млн.) на 5-м месяце эмбрионального развития, а затем начинает снижаться и к периоду рождения количество герминальных клеток составляет около 2 млн. К 7-летнему возрасту количество овоцитов уменьшается до 300 тыс. При наличии только одной Х хромосомы (45Х0) овоциты яичника подвергаются дегенерации еще до рождения. Вторая Х хромосома необходима не для дифференцировки первичной гонады в яичник, а для поддержания массы яичника и его дальнейшего развития. Было показано, что на Х хромосоме имеются два локуса (один на коротком плече Х хромосомы – Хр 11.2-R11.4 и второй на длинном плече Х хромосомы – Xq 11/3 или Xq21, возможно также Xq25 или Xq26), ответственные за поддержание и развитие яичника. Протоки Мюллера образуют репродуктивные органы женщины: маточные трубы, матку и верхнюю 1/3 влагалища. Влагалище, вернее его 2/3, является производным урогенитального синуса. Наружные гениталии претерпевают незначительные изменения.

Мужские половые железы (яички) являются местом образования и секреции тестостерона и местом сперматогенеза, который осуществляется в извитых канальцах, выстланных клетками Сертоли, первичными половыми клетками – сперматогониями. Из сперматогоний через стадии образования сперматоцитов первого и второго порядка развиваются сперматозоиды. Клетки Сертоли, содержащие жировые и пигментные зернышки, являются питающими сперматозоиды клетками.

Секреция тестостерона осуществляется клетками Лейдига, которые расположены в промежуточной ткани яичка. Небольшое количество гормона секретируется корой надпочечника, а в женском организме – яичниками. Биосинтез тестостерона осуществляется следующим путем: ацетат ё холестерин ё прогненолон ё прогестерон ё 17a-гидроксипрогестерон ё андростендион ё тестостерон. Возможен и другой путь: из прегненолона через стадию 17a-гидроксипрегненолона (или минуя эту стадию) образование дегидроэпиандростерона ё андростендиона ё тестостерона. Аналогичные ферментативные реакции происходят в коре надпочечника и яичниках.

Синтезированный в яичках тестостерон поступает в кровь и лимфу. Поступивший в кровь тестостерон конвертируется (частично в крови, а большей частью – в периферических тканях) в дигидротестостерон, который обладает большей биологической активностью. Тестостерон является своего рода прогормоном для дигидротестостерона.

В крови тестостерон и дигидротестостерон связываются белками, главным образом глобулином. Глобулин, связывающий половые гормоны, образуется в печени и имеет молекулярную массу около 100 000 дальтон. При циррозе печени, гипертирозе и гипогонадизме у мужчин уровень глобулина, связывающего половые гормоны, в сыворотке крови повышен. Концентрация этого глобулина в крови является основным фактором, определяющим баланс между андрогенами и эстрогенами. Около 98% тестостерона в крови находится в связанном с глобулинами состоянии, а остальное его количество (около 2%) является свободным, способным связываться рецепторами тканей-мишеней и оказывать биологическое действие. Глобулин, связывающий половые гормоны, имеет большее сродство к тестостерону, чем к эстрогенам.

В препубертатном периоде концентрация глобулина, связывающего половые гормоны, одинакова у мальчиков и девочек; в период полового созревания у лиц мужского пола наблюдается более значительное снижение его уровня, а у женщин концентрация этого глобулина в крови в 2 раза выше по сравнению с его уровнем в сыворотке крови мужчин. Известно, что концентрация тестостерона в крови у мужчин в 20 раз выше по сравнению с его уровнем у женщин, однако уровень свободного тестостерона у мужчин выше в 40 раз. У мужчин скорость образования тестостерона составляет 6-7 мг в сутки, концентрация в крови 8,5-27 нмоль/л, у женщин – около 1 мг в сутки и уровень в крови 0,6-1,9 нмоль/л. Разрушение тестостерона под влиянием 17b-дегидрогеназы происходит в основном в печени, где его метаболиты связываются с глюкуроновой и серной кислотами и эксретируются с мочой в виде 17-кетостероидов, которые представлены андростероном, эпиандростероном, этиохоланолоном и дегидроандростероном.

Функция яичек находится под влиянием гонадотропных гормонов передней доли гипофиза. Фоллитропин (ФСГ) стимулирует сперматогенный эпителей, а лютропин (ЛГ, гормон, стимулирующий интерстициальные клетки) – секрецию тестостерона. Уровень тестостерона в сыворотке крови мальчиков увеличивается в период полового созревания, а после 50 лет имеет тенденцию к снижению, что сопровождается повышением ФСГ и ЛГ в сыворотке крови. Уровень тестостерона в сыворотке крови, как и глюкокортикоидов, изменяется на протяжении суток. Наибольшее повышение отмечается в 7-9 ч утра, самый низкий уровень – в 24 и 3 ч утра.

Тестостерон и другие андрогены, ответственные за формирование вторичных мужских половых признаков (оволосение на лице, в подмышечных впадинах, рост гениталий и т.д.), обеспечивают либидо и потенцию, обладают анаболической активностью, стимулируют рост скелета и всех тканей организма, что проявляется увеличением массы тела и объема мышц, ускоряют созревание скелета.

В яичках секретируется около 1/3 эстрогенов сыворотки крови. Остальная часть их образуется в печени вследствие конверсии тестостерона. Мужчины в возрасте 20-40 лет экскретируют с мочой в сутки 3,7 мкг эстрона, 0,8 мкг эстрадиола и 3,4 мкг эстриола.

Женские половые железы – яичники – являются местом образования и секреции женских половых гормонов (эстрогены и прогестерон), ответственных за развитие вторичных половых признаков, рост и созревание женских гениталий, стимулируют рост и созревание скелета, способствуют отложению подкожной жировой клетчатки, характерной для женского организма, контролируют менструальный цикл.

Наряду с образованием эстрогенов и прогестерона яичники секретируют незначительное количество андрогенов.

Эстрогены. Секретируются клетками внутренней оболочки (theca interna) везикулярного яичникового фолликула (граафова пузырька) и зернистой оболочкой (ctratum granulosum). Биосинтез стероидов в яичнике представлен на схеме 36.