Гонадотропные гормоны и их роль в гипоталамо-гипофизарных заболеваниях

Гонадотропные гормоны представлены ФСГ (фоллитропин) и ЛГ (лютропин). Оба гормона, а также хорионический гонадотропин (ХГ) и ТТГ, имеют сходные структуры (все являются гликопротеидами, состоящими из a- и b-субъединиц) и их относят к общей группе или к семье, которая, помимо структурных, имеет многие сходства и в эволюционном аспекте. Как отмечалось выше, a-субъединица ТТГ, ФСГ, ЛГ и ХГ имеет практически идентичную структуру. Специфическая особенность каждого из гормонов определяется b-субъединицей. Обе субъединицы по отдельности биологически неактивны. Образование гетеродимеров является обязательным условием для проявления биологической активности. ФСГ и ЛГ продуцируются базофильными клетками (гонадотрофами), причем синтез обоих гормонов осуществляется в одной и той же клетке, а не в разных, как считалось раньше. Гонадотрофы составляют 10-15% от клеточного состава передней доли гипофиза и располагаются вблизи лактотрофов. Эта особенность локализации позволяет считать, что между двумя видами клеток имеются паракринные взаимоотношения. Гиперплазия гонадотрофов в физиологических условиях наблюдается в период беременности. Содержание ЛГ в гипофизе человека составляет около 700 мЕД, а ФСГ – около 200 мЕД. В постменопаузе содержание их в гипофизе увеличивается более чем в 2 раза.

ФСГ человека является гликопротеидом с мол. м. около 33000 Д; a-субъединица (единая для всех гликопротеидных гормонов) имеет мол. м. 14000 Д. Углеводные компоненты молекулы ФСГ включают галактозу, маннозу, глюкозамин, галактозамин, фукозу и сиаловые кислоты. Белковая часть молекулы ФСГ состоит из a- и b-субъединиц, которые кодируются различными генами. a-Субъединица, как указывалось выше, идентична для 4 гормонов: ФСГ, ЛГ, ХГ и ТТГ и кодируется геном, локализованным на 6-й хромосоме. b-Субъединица ФСГ кодируется геном, который располагается на коротком плече 11-й хромосомы. ЛГ также является гликопротеидом и имеет мол. м. около 29000 Д. Углеводный компонент ЛГ включает маннозу, галактозу, фукозу, глюкозамин, галактозамин и сиаловые кислоты. Количество улеводных компонентов и главным образом сиаловых кислот в молекуле гонадотропинов различно: так, в молекуле ФСГ их содержится 5; в ЛГ-1 или 2; в ХГ-20. Период полураспада гонадотропинов, циркулирующих в крови, имеет прямое отношение к компоненту сиаловых кислот в молекуле гормона. Показано, что десиалирование укорачивает период полураспада и биологическую активность гонадотропинов. ФСГ находится в крови в свободной форме и период его полураспада составляет 55-60 мин, а ЛГ – 25-30 мин. При сохранном менструальном цикле ежедневное высвобождение ЛГ составляет 500-1100 мЕД. В постменопаузе скорость образования ЛГ увеличивается и его количество составляет до 3000-3500 мЕД в день.

Синтез и секреция ФСГ и ЛГ находятся под контролем гонадолиберина, половых гормонов и ингибина. Гонадолиберин (люлиберин) секретируется пульсами с частотой от 1 пульса в час до 1-2 пульсов за сутки. Контроль секреции гонадолиберина осуществляется половыми и другими гормонами, многочисленными нейротрансмиттерами ЦНС, включая катехоламины, опиатные гормоны и др. Гонадолиберин взаимодействует с рецепторами, расположенными на мембранах гонадотрофов, и для активации рецептора требуется обязательное наличие трех первых аминокислот. Агонисты гонадолиберина (бузерилин, нафарелин, леупролид и др.) оказывают свой эффект посредством взаимодействия с теми же мембранными рецепторами.

Гонадолиберин стимулирует высвобождение обоих гонадотропинов (ФСГ и ЛГ). Однако исследования с блокадой рецептора антагонистом (J.E. Hall и соавт., 1990) показали, что уровень ЛГ при этом снижается на 80-90%, тогда как ФСГ – только на 40-60%. Эти и другие данные позволяют считать, что секреция ФСГ, помимо гонадолиберина, контролируется еще и другими гипоталамическими гормонами. В 1987 г. M.D. Lumpkin и соавт. выделили из гипоталамуса птиц и млекопитающих ФСГ-рилизинг гормон. Различное влияние гонадолиберина на высвобождение ЛГ и ФСГ может быть связано, с одной стороны, с различной скоростью пульсового высвобождения гонадолиберина, с другой стороны, модулирующим влиянием ингибина и активина, которые преимущественно влияют на стимуляцию и ингибирование секреции ФСГ. Ингибины A и B состоят из a-субъединицы и двух b-субъединиц (b А и b В). Они в одинаковой степени ингибируют секрецию ФСГ. Две bА субъединицы могут образовать гомодимеры, которые называются активин А, или гетеродимеры с b В субъединицами, называемыми активином В. Оба активина А и В стимулируют in vitro секрецию ФСГ (S.Y. Ying, 1988). Другие ингибиторы ФСГ относятся к группе фоллистатинов, которые являются гликозилированными полипептидами и имеют много общего со структурой эпидермального фактора роста и панкреатического ингибиторного полипептида. Фоллистатины угнетают высвобождение ФСГ и ингибируют образование эстрогенов клетками гранулезы.

Активины регулируют функцию половых желез как у женщин, так и у мужчин. В клетках гранулезы они повышают активность ароматазы, угнетают синтез прогестерона. Активин В может участвовать в модуляции экспрессии гена, ответственного за синтез в гонадотрофах гипофиза b-субъединицы ФСГ.

Биологическое значение гонадотропинов в женском и мужском организме различно. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали роль и значение гонадотропных гормонов в организме женщины (рис. 10). ФСГ совместно с различными факторами роста стимулирует рост и развитие одного или нескольких примордиальных фолликулов и вызывает дифференцировку и пролиферацию клеток гранулезы. Он стимулирует активность 17-b-гидроксистероидной дегидрогеназы и ароматазы, которые необходимы для образования эстрадиола в клетках гранулезы через активацию цАМФ. Эстрадиол же в свою очередь повышает чувствительность клеток гранулезы к действию ФСГ. Рецепторы к ФСГ относятся к группе мембранных рецепторов, имеющих 7 трансмембранных фрагментов, а внеклеточный его домен ответствен за связывание с гормоном. Овуляция яйцеклетки происходит лишь в присутствии ЛГ или хорионического гонадотропина. Более того, ФСГ и ЛГ выступают как синергисты в период развития фолликула, и в это время тека-клетки активно секретируют эстрогены. Первая фаза цикла характеризуется постоянным незначительным снижением уровня ФСГ в сыворотке крови и повышением содержания ЛГ. В этот же период по мере созревания фолликула отмечается незначительное, но прогрессирующее увеличение содержания эстрогенов в крови. Повышение уровня эстрогенов до критического по механизму положительной обратной связи триггирует высвобождение ЛГ и ФСГ, которые приводят к овуляции. После овуляции отмечается резкое снижение уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке крови. С 12-го дня второй фазы цикла отмечается 2-3-дневное повышение уровня ФСГ в крови, которое инициирует созревание нового фолликула, тогда как концентрация ЛГ в течение всей второй фазы цикла имеет тенденцию к снижению.

Рис 10. Нейрогормональная регуляция менстру- ального цикла.

Функциональная активность желтого тела обеспечивается влиянием ЛГ. Он является основным регулятором синтеза стероидов в яичниках. Рецепторы к ЛГ/ХГ локализуются на лютеальных клетках, и влияние ЛГ опосредуется через стимуляцию аденилатциклазы и внутриклеточного повышения уровня цАМФ, который непосредственно или через посредников (протеинкиназа и др.) активирует ферменты, участвующие в биосинтезе прогестерона. Под влиянием ЛГ в яичниках увеличивается количество холестерина, необходимого для синтеза гормонов. Одновременно повышается активность фермента (цитохром P-450), отщепляющего боковую цепь в молекуле холестерина. При более длительном влиянии ЛГ стимулирует экспрессию и синтез других ферментов (3-b-гидроксистероидная дегидрогеназа, 17-a-гидроксилаза), участвующих в синтезе прогестерона и других стероидов. Таким образом, в желтом теле под влиянием ЛГ усиливаются процессы стероидогенеза на участке конверсии холестерина в прегненолон.

При беременности функцию поддержания желтого тела обеспечивает ХГ, который синтезируется трофобластом плаценты. Он имеет структуру, сходную со структурой ЛГ и ФСГ (мол. м. около 36700 Д). Период полураспада около 8 ч, ежедневное образование в первые 3 мес беременности около 30 мг.

В семенниках ФСГ способствует активации процессов сперматогенеза и вызывает пролиферацию клеток Сертоли (поддерживающие эпителиоциты, сустентоциты) и сперматогенного эпителия. ФСГ связывается со специфическими рецепторами клеток Сертоли и стимулирует образование ряда белков: ингибинподобные пептиды, g-глютамилтранспептидаза, трансферин, андрогенсвязывающий белок. В стимуляции процессов сперматогенеза ФСГ и ЛГ действуют как синергисты и увеличивают синтез белков, связывающих тестостерон, что приводит к повышению проницаемости семенных канальцев для тестостерона. Показано, что в клетках Лейдига под влиянием ФСГ стимулируются процессы образования и увеличения количества рецепторов к ЛГ, благодаря чему повышается чувствительность клеток Лейдига к ЛГ, который является основным модулятором секреции тестостерона, т.е. ЛГ стимулирует генерацию высокой концентрации внутритестикулярного уровня тестостерона. Последний действует на сперматогонии и первичные сперматоциты, которые затем превращаются в зрелые сперматозоиды. ФСГ участвует в последнем процессе сперматогенеза, т.е. контролирует развитие сперматид в зрелые сперматозоиды. ФСГ необходим в процессе пубертатного периода. Он инициирует (запускает) сперматогенез и лишь затем высокий уровень тестостерона необходим для его поддержания. Однако и в этом случае ФСГ необходим для нормального образования спермы. Исследования показали, что при недостаточности ФСГ применение ЛГ и ХГ не приводит к началу пубертата. Требуется обязательное введение ФСГ, который и обеспечивает развитие пубертата. Таким образом, ФСГ выполняет большую физиологическую роль как по инициации пубертатного развития и сперматогенеза, так и для поддержания последнего на нормальном уровне в последующем. Он также является основным стимулятором роста семевыносящих канальцев, на долю которых приходится до 80% объема тестикул. Таким образом, качественная и количественная секреция ФСГ обеспечивает и поддерживает размер яичек. Тестостерон необходим для поддержания половой функции, развития вторичных половых признаков, поддержания белкового обмена в организме на определенном уровне, включая костную ткань, где он необходим для процессов минерализации.

Регуляция секреции гонадотропных гормонов осуществляется ЦНС посредством гипоталамуса, в котором синтезируется гонадолиберин, стимулирующий высвобождение как ЛГ, так и ФСГ (схема 19).