Дифференциально-диагностические данные при различных видах низкорослости

Лечение. При задержке роста, вызванной недостаточностью секреции СТГ, терапия направлена на увеличение роста больных (пожизненная заместительная терапия препаратами гормона роста) и коррекцию в случае наличия недостаточности секреции других тропных гормонов гипофиза. Необходимо назначение комплексной общеукрепляющей терапии, включающей полноценное питание с нормальным содержанием белков животного происхождения, овощей, фруктов. Показаны витамины, препараты кальция и фосфора. Следует обеспечить больным труд и учебу в соответствии с их физическим развитием, а также полноценный отдых.

Патогенетической является терапия гормоном роста человека, которая проводится пожизненно. До 1984-1986 гг. для этих целей использовался СТГ человека, полученный из гипофизов человека путем сложной химической экстракционной процедуры. В 1984 г. в Стенфордском университете скончался больной 20 лет, который с 3 до 17 лет лечился гормоном роста человека, полученным из гипофиза. Смерть наступила через 6 месяцев после появления первых неврологических признаков и атаксии. На аутопсии была диагностирована болезнь Крейцфельда-Якоба. В 1985 г. было опубликовано еще 3 летальных исхода (2 в США и 1 – в Великобритании), что послужило сигналом к детальному рассмотрению всех вопросов, связанных с применением СТГ человека, полученного из гипофизов человека. Результатом явилось запрещение клинического применения гормона роста, полученного из гипофизов человека, и с этого времени для лечения задержки роста используется только СТГ человека генноинженерной технологии. По данным S.D. Frasier и T.P. Foley (1994), к 1993 г. в мире было опубликовано 51 наблюдение, в которых больные длительное время получали гормон роста человека гипофизарного происхождения и которые скончались от болезни Крейцфельда-Якоба.

Гормон роста человека рекомбинантной (генноинженерной) технологии производства обычно назначается в дозе 0,05 мг/кг массы тела (или 0,1 ЕД/кг) 3 раза в неделю в виде подкожных или внутримышечных инъекций. Показано, что скорость всасывания и исчезновения введенного СТГ одинакова, а болезненность, сопровождающая инъекции СТГ, меньше при подкожном его введении. Поэтому более приемлемо подкожное введение препарата. На фоне такой терапии скорость роста увеличивается до 8-12 см в год по сравнению с 3,5-4 см, которые, как правило, наблюдаются до начала терапии СТГ. Правда, спустя 1-1,5 года от начала лечения скорость роста снижается и составляет 6-7 см в год. В последние годы показано, что скорость роста увеличивается и поддерживается на достаточном уровне при более интенсивной терапии: 0,05 мг/кг ежедневно вместо 3 раз в неделю. Такая тактика обусловлена подтверждением установленной многочисленными исследованиями связи “доза СТГ-ростовой эффект”. Ускорение роста при этом не сопровождается увеличением побочных эффектов. Некоторые авторы рекомендуют производить расчет дозы не на 1 кг массы тела, а на 1 м2 поверхности тела. Так, M. A. Preece (1990) рекомендует простую формулу, т.е. доза гормона на 1 м2 поверхности тела = 27 х дозу/кг массы тела. В период пубертата потребность в анаболических гормонах увеличивается, поэтому некоторые авторы справедливо считают, что в этот период дозу вводимого СТГ необходимо увеличивать в 1,5-2 раза. Для облегчения дозирования и введения СТГ в последнее время разработаны инъекционные шприц-ручки (подобные шприц-ручкам для введения инсулина). Фирма “Ново-Нордиск” (Дания) производит СТГ человека – нордитропин и шприц-ручки для его введения – ”Нордиджэкт Пэн”. Фирма ‘Каби Фармация” (Швеция) выпускает гормон роста человека-генотропин и шприц-ручки для его введения “Каби Пэн”. Помимо этого, гормон роста человека также рекомбинантной ДНК-технологии производят фирмы “Элай Лилли” (США) – хуматроп и “Арэс-Сероно” (Швейцария) – сайзен. Перечисленные препараты СТГ человека прошли клинические испытания в России и рекомендованы для клинического использования. Лечение гормоном роста человека относится к очень дорогому виду терапии. Стоимость 1 мг препарата составляет 40-50 ам. долларов. Зарубежные специалисты подсчитали, что ежегодно расходы на лечение одного больного составляют от 20 до 35 тыс. долларов. Хотя терапия гормоном роста не сопровождается серьезными побочными явлениями, тем не менее следует иметь в виду, что терапия СТГ может вызвать рост различных опухолей. В Японии зафиксировано увеличение частоты лейкемии у лиц, получающих лечение гормоном роста человека. Длительное время разрабатывались новые лекарственные формы для введения различных пептидных гормонов (инсулин, гормон роста и др.) альтернативными путями (интраназально, прием внутрь и др.), помимо традиционного парентерального пути введения. В последние годы опубликованы результаты успешных клинических исследований по применению различных препаратов в виде спрея. L. Hedin и соавт. (1993) успешно применили гормон роста человека в виде интраназального спрея. Рекомбинантный СТГ человека с усилителем (тауро-24, 25-дигидрофузидат натрия) проницаемости для слизистой носа применяли в дозе 0,2; 0,4 и 0,8 МЕ/кг массы тела. Все 3 интраназальных дозы СТГ приводили к повышению уровня гормона роста в сыворотке крови с пиком его уровня через 30 мин с последующим снижением до исходного уровня в течение 2-3 ч. Эти данные позволяют надеяться на прогресс в недалеком будущем в лечении заболеваний, связанных с недостаточностью секреции гормона роста.

В течение нескольких десятилетий для лечения больных с недостаточностью СТГ широко применялись анаболические стероиды. Лечебные дозы анаболических стероидов у некоторых больных повышали концентрацию СТГ в сыворотке крови, и нами (М.И. Балаболкин и Н.А. Зарубина, 1966) было высказано предположение, что в механизме ростового действия анаболических стероидов принимает участие эндогенный гормон роста, секреция которого усиливается под влиянием лечения. Хотя анаболические стероиды обладают незначительным андрогенным эффектом, тем не менее при длительном их применении у девочек могут наблюдаться признаки вирилизации, которые быстро проходят после отмены препарата. Однако появление методов получения соматотропного гормона гипофизарного, а затем генноинженерного происхождения, обладающих более выраженным ростстимулирующим действием, вытеснило анаболические стероиды из перечня средств, используемых в широкой клинической практике.

Успешный синтез соматолиберина позволил применять его как для диагностики недостаточности секреции СТГ, так и для лечения задержки роста, вызванной недостаточностью секреции соматолиберина. Еще в 1984 г. K. Tanako и соавт. показали, что у 11 из 24 больных с недостаточностью секреции СТГ имело место повышение его концентрации выше 5 нг/мл в ответ на введение соматолиберина, что указывало на гипоталамическую природу заболевания. В последующие годы были опубликованы результаты длительного применения соматолиберина в виде подкожных инъекций или постоянной пульсирующей терапии (P. Rochicchioli и соавт. 1986; M. Thorner и соавт., 1985) у таких больных, которые оказались очень обнадеживающими. Однако скорость роста у этих больных была достаточной, но несколько ниже по сравнению с лечением СТГ. Видимо, длительное применение соматолиберина приводило, по мнению авторов, к гиперстимуляции соматотрофов. Также существенной является и экономическая причина, так как стоимость соматолиберина значительно выше, чем гормона роста.

Генноинженерный ИФР 1 показан для лечения задержки роста больных, страдающих синдромом Ларон, которые не отвечают на СТГ. Клинический опыт применения этого препарата оказался эффективным (Z. Laron и соавт. 1992).

В 1984 г. было синтезировано несколько аналогов энкефалина, которые селективно симулировали секрецию гормона роста. Один из таких аналогов энкефалина, названный СТГ-высвобождающим пептидом-6, обладал выраженной способностью in vitro и in vivo стимулировать секрецию гормона роста. В последующем этот пептид получил название гексарелина. E. Ghigo и соавт. (1994) показали, что гексарелин при изучении его активности на добровольцах при внутривенном, подкожном, интраназальном введении и приеме внутрь обладал способностью стимулировать высвобождение гормона роста. При внутривенном введении способность гексарелина к стимуляции СТГ была в 2 раза выше по сравнению с соматолиберином. Интраназальное введение СТГ в дозе 20 мкг/кг массы тела способствовало повышению уровня гормона роста в сыворотке крови, сравнимое с тем, что наблюдалось после внутривенного введения гексарелина в дозе 1 мкг/кг массы тела. S. Loche и соавт. (1995), используя гексарелин у лиц, страдающих ожирением, задержкой роста и гипопитуитаризмом, установили, что повышение уровня гормона роста в сыворотке крови указанных больных было значительно выше, чем при введении соматолиберина.

C.Y. Bowers (1993) указывает, что СТГ-высвобождающий пептид-6 стимулирует секрецию СТГ механизмом, который не опосредуется ни через рецепторы к соматолиберину, ни через опиоидные рецепторы, так как сигнальные механизмы при этом отличаются от тех, которые опосредуют действие соматолиберина. Были выявлены специфические гипоталамические места связывания для этого пептида. В этой же лаборатории было установлено, что СТГ-высвобождающий пептид-6 влияет на высвобождение гормона роста синергически с соматолиберином. Если соматолиберин не эффективен при приеме внутрь, то СТГ-высвобождающий пептид-6 оказывает биологическое влияние и при приеме через рот. Гексарелин является аналогом СТГ-высвобождающего пептида-6, в молекуле которого D-триптофан замещен на его 2-метил дериват. Он более стабилен к ферментам, химикалиям, окислительной деградации, что увеличивает его биодоступность. V. Locatelli и соавт. (1994) показали, что СТГ-высвобождающий пептид-6 является сильным стимулятором экспрессии гена СТГ у соматолиберин-депривационных новорожденных крыс. Применение в клинике в течение 1-3 дней СТГ-высвобождающего пептида-6 приводило к усилению пульсирующего высвобождения СТГ. Таким образом, СТГ-высвобождающие пептиды увеличивают синтез гормона роста, его высвобождение и спонтанную секрецию. Возможность применения этих пептидов внутрь per os позволяет использовать их в диагностике и лечении задержки роста различной этиологии.

Недостаточность секреции гормона роста в 10-15% случаев сопровождается явлениями гипотироза различной степени выраженности, что диктует необходимость применения тироидных гормонов. Препаратом выбора является L-тироксин, который назначают из расчета 2-3 мкг/кг или около 100 мкг/м2 поверхности тела. Дозы препарата подбирают индивидуально, постепенно повышая их до получения эутироидного состояния и нормального уровня Т3 и Т4 в сыворотке крови.

В случаях недостаточности АКТГ требуется заместительная терапия глюкокортикоидами в дозе около 6-10 мг/м2. При этом следует иметь в виду, что глюкокортикоиды снижают ростусиливающую активность гормона роста. При стрессовых состояниях (травма, операция и др.) суточная доза глюкокортикоидов должна быть увеличена.

Снижение и недостаточность секреции гонадотропинов требует соответствующей заместительной терапии. У девочек при костном возрасте 11-12 лет назначают энитил-эустрадиол в суточной дозе 0,1 мкг/кг внутрь; у мальчиков такого же возраста рекомендуют тестостерон внутримышечно из расчета 50-100 мг/м2 поверхности тела в месяц. L. Adan и соавт. (1994) установили, что рост мальчиков с конституциональной задержкой пубертата зависит от объема тестикул и уровня тестостерона в плазме крови, но не от уровня СТГ, ИФР 1 или уровня белка-3, связывающего ИФР 1. Уровень тестостерона в плазме крови, необходимый для ускорения роста, должен быть выше 3,5 нмоль/л. Это соответствует результатам работы G.B. Kletter и соавт. (1993), которые установили, что в период пубертата у мальчиков наивысшая скорость роста сочеталась с индексом объема тестикул 9,6±0,3 см2 и уровнем тестостерона в плазме – 6,6±0,7 нмоль/л. У некоторых мальчиков с гипопитуитаризмом при обследовании выявляется микропенис. L. Underwood и J. Van Wyk (1994) рекомендуют назначать тестостерон энантат по 50 мг внутримышечно однократно и оценивать результат через месяц. Если рост полового члена незначительный, то следует повторить указанную дозу тестостерона еще 2-3 раза.

Что касается девочек, то и у них небольшое увеличение эстрадиола в плазме ускоряет скорость роста в пубертатном периоде. Исследования ряда авторов четко показывают, что половые стероиды имеют наибольшее влияние на инициацию ускорения пубертатного роста по сравнению с СТГ или ИФР 1.

Помимо назначения половых стероидов, целесообразно назначение гонадотропинов. Мальчикам назначают хорионический гонадотропин в дозе 1000-1500 ЕД 2-3 в неделю в течение 3 мес с последующим перерывом на 8-9 мес. При этом происходит стимуляция интерстициальных эндокриноцитов (гландулоцит яичка, клетки Лейдига) и увеличение секреции андрогенов. При неполном эффекте от применения хорионического гонадотропина назначают метилтестостерон в дозе 5 мг в день сублингвально или препараты тестостерона внутримышечно 25 мг, каждые 15 дней, которые не уменьшают (ингибируют) финальный рост.

Девочкам в возрасте старше 16 лет лечение эстрогенами и препаратами гестагенного действия начинают циклами. В течение первых 16-20 дней каждого месяца применяют эстрогены (микрофоллин по 20 мкг в день или этинилэстрадиол по 0,05-0, 1 мг 2 раза в день), а во второй фазе цикла – гестагенные препараты (прогестерон по 5-10 мг в день внутримышечно или прегнин по 10-30 мг под язык 3 раза в день).

После закрытия зон роста больным гипогонадизмом рекомендуются половые гормоны в терапевтических дозах. Больным мужского пола назначают препараты тестостерона пролонгированного действия: сустанон-250 по 1 ампуле 1 раз в 3-4 недели, тестостерон пропионат по 50 мг 2-3 раза в неделю, тестенат 100 мг 1 раз в 7-10 дней.

Больным женского пола проводят циклическую терапию половыми гормонами, как указано выше, но при этом увеличивают дозу эстрогенов: этинилэстрадиол (микрофоллин) по 50-100 мкг в день или 1 мл 0,1% раствора эстрадиола дипропионата через 2-3 дня внутримышечно. При такой терапии у больных как мужского, так и женского пола появляются вторичные половые признаки. Эта терапия проводится длительно в течение многих лет, а у женщин – вплоть до наступления климакса.

Необходимо подчеркнуть, что при лечении СТГ следует избегать применения глюкокортикоидов, так как они полностью блокируют ростовое действие СТГ. Только при выраженной гипогликемии и других проявлениях недостаточности коры надпочечника необходимо назначать небольшие дозы кортикостероидов.

Следует отметить, что эффект от терапевтических доз СТГ отсутствует или незначительно выражен при лечении больных, страдающих синдромом Шерешевского-Тернера, а также при конституциональной низкорослости, рахите, резистентном к витамину D, дисплазии метафизов, уремии, ахондроплазии, нейрофиброматозе.

Прогноз. Зависит от этиологии заболевания.

Лечение больных, страдающих недостаточностью СТГ, длительное и должно проводиться с учетом их физического состояния и психики. Как правило, на фоне увеличения роста и развития организма под влиянием комплексной терапии изменяется и психическое состояние больных. Лечащий врач должен помочь пациентам в выборе профессии, учитывая, что, несмотря на замедление физического развития, интеллект, как правило, сохранен.