Гипофизотропные гормоны

Известные в настоящее время гипофизотропные гормоны гипоталамуса делятся на гормоны, усиливающие (высвобождающие, рилизинг-гормоны) и угнетающие (ингибирующие) секрецию и высвобождение (выделение) соответствующих тропных гормонов передней доли гипофиза. Комиссия по биохимической номенклатуре Международного общества чистой и прикладной химии Международного биохимического общества (1974 г.) рекомендовала принять окончание “либерин” в названиях гормонов гипоталамуса, усиливающих высвобождение соответствующих тропных гормонов гипофиза (например, кортиколиберин), и окончание “статин” в названиях гормонов с ингибирующим эффектом (например, соматостатин).

Установлено существование следующих гипофизотропных гормонов: 1) гормон, высвобождающий лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны – гонадолиберин (люлиберин); 2) кортикотропин-рилизинг-гормон кортиколиберин; 3) соматотропин-рилизинг-гормон – соматолиберин; 4) гормон, угнетающий высвобождение гормона роста – соматостатин; 5) пролактин-рилизинг-гормон – пролактолиберин, функцию которого выполняют, вероятно, тиролиберин и ВИП; 6) гормон, угнетающий высвобождение пролактина – пролактостатин, роль которого выполняет дофамин; 7) тиротропин-рилизинг-гормон – тиролиберин; 8) гормон, высвобождающий меланоцитостимулирующий гормон – меланолиберин; 9) гормон, угнетающий высвобождение меланоцитостимулирующего гормона – меланостатин. Существование двух последних гормонов у человека окончательно не доказано.

Гипофизотропные гормоны секретируются нейронами, локализованными в различных областях гипоталамуса. Так, паравентрикулярное ядро гипоталамуса содержит большое количество нейронов, секретирующих тиролиберин и кортиколиберин; дугообразное (аркуатное) ядро содержит нейроны, секретирующие соматолиберин и пролактостатин (дофамин); нейроны, секретирующие соматостатин, располагаются в передней гипоталамической области, а гонадолиберин – в предоптической области. Аксоны перечисленных нейронов заканчиваются в области срединного возвышения гипоталамуса, где начинается портальная система гипофиза, c помощью которой гипоталамус сообщается с передней долей гипофиза. Перечисленные химические медиаторы (гипофизотропные гормоны, моноамины), относящиеся к малым пептидам и биогенным аминам, высвобождаются из гипоталамических нейронов в систему портального кровообращения и, достигая клеток аденогипофиза, модулируют их специфическую активность. Установлено, что нервные терминали (аксоны) нейронов гипоталамуса имеют здесь тесные контакты с первичным капиллярным сплетением, где и происходит высвобождение гипофизотропных гормонов в кровь и их транспорт портальной системой к гипофизу. Концентрация гипофизотропных гормонов в этой системе наивысшая по сравнению с их содержанием в общем кровотоке.

Кортиколиберин. Кортитропин-рилизинг-фактор был первым из гипофизотропных гормонов, который был частично охарактеризован еще в 1955 г., однако лишь в 1983 г. W. Vale с сотрудниками представили полную химическую и клиническую его характеристику. Интересно, что для получения 1 мг этого гормона (такое количество необходимо для химической характеристики) исследователи фракционировали 500 тысяч гипоталамусов овцы. В последующие годы кортиколиберин был выделен и из гипоталамуса свиньи, крысы, человека и других животных. Этот пептид состоит из 41 аминокислотного остатка, имеющего молекулярную массу 4758, 14 дальтон. Ген, ответственный за синтез кортиколиберина, локализуется на 8-й хромосоме. Основное количество кортиколиберина локализуется в гипоталамусе, однако он выявляется и в других отделах ЦНС, включая кору головного мозга и различные ядра, где он выполняет роль нейротрансмиттера, координируя ответ на различные стрессовые ситуации. В гипоталамусе кортиколиберин в основнм выявляется в парвоцеллюлярных нейронах паравентрикулярного ядра и нервные аксоны этих нейронов достигают срединного возвышения, где они контактируют с капиллярами портальной системы и с током крови достигают клеток аденогипофиза. Многочисленными исследованиями показано, что адреналэктомия или гипофизэктомия приводит к увеличению содержания кортиколиберина в указанных областях гипоталамуса. Изучение структуры кортиколиберина, полученного из гипоталамуса различных животных, показало, что только кортиколиберин человека и крысы имеет идентичную структуру, которая включает следующую последовательность аминокислот: Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-ArgGlu-Val-Leu-Glu-Met-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-SerAsn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile-NH2. Критическим для сохранения биологической активности гормона является наличие карбоксильного остатка. Исследованиями различных авторов установлено, что фрагмент молекулы, содержащий 15-41 аминокислотный остаток, обладает биологической активностью гормона. Как и другие нейропептиды, кортиколиберин синтезируется из прогормона, включающего 196 аминокислотных остатков. Период полураспада кортиколиберина в плазме составляет около 60 минут. Кортиколиберин селективно увеличивает высвобождение АКТГ и других гормонов, производных общего предшественника-проопиомелпнокортина (ПОМК) (см. ниже). Его влияние на усиление высвобождения АКТГ ингибируется глюкокортикоидами. При этом высокие дозы кортизола уменьшают и даже полностью прерывают его влияние на аденогипофиз. На мембранах кортикотрофов кортиколиберин комплексируется со специфическими высокоаффинными рецепторами, активирует аденилатциклазу, что приводит к повышению внутриклеточного уровня цАМФ, который в свою очередь повышает активность цАМФ-зависимых протеинкиназ. Стимуляция высвобождения АКТГ наблюдается только в присутствии Са2+. Наблюдаемое при этом увеличение уровня внутриклеточного кальция может быть результатом повышения концентрации внутриклеточного цАМФ с последующим фосфорилированием белков кальциевых каналов.

Вазопрессин также способен стимулировать высвобождение АКТГ, но для этого требуются дозы, превыщающие в тысячи раз дозы, оказывающие максимальный антидиуретический эффект. Вазопрессин и кортиколиберин оказывают синергическое влияние на секрецию АКТГ. Так, вазопрессин в 2-3 раза усиливает способность кортиколиберина высвобождать АКТГ (прямое потенцирующее действие). Проведенные исследования показали, что в нервных окончаниях срединного возвышения вазапрессин и кортиколиберин выявляются вместе, что свидетельствует о возможной их одновременной секреции при определенных условиях. Потенцирующее действие кортиколиберина на секрецию АКТГ помимо вазопрессина оказывают также адреналин и ангиотензин II. Как известно, вазопрессин осуществляет свое действие через инозитолфосфатную систему, а адреналин и ангиотензин II – через цАМФ. На мембранах клеток передней доли гипофиза выявлены высокоаффинные рецепторы к вазопрессину, которые фармакологически подразделяются на V2 (антидиуретические) и V1 (вазопрессорные) рецепторы.

Гипофизотропные нейроны, секретирующие кортиколиберин, локализуются в дугообразном, дорсомедиальном, вентромедиальном ядрах, но наибольшее их количество расположено в паравентрикулярном ядре. Аксоны этих клеток оканчиваются в области срединного возвышения, откуда через портальную систему гипофиза кортиколиберин достигает клеток аденогипофиза.Скорость биосинтеза и высвобождения кортиколиберина модулируется моноаминами. Так, адреналин, норадреналин, серотонин, ацетилхолин, глютамин, ангиотензин II, нейропептид Y и аспартамин стимулируют, а аргинин вазопрессин, g-аминомасляная кислота, вещество Р и опиоидные пептиды угнетают высвобождения кортиколиберина (схема 12). Кроме того, холецистокинин, гастринвысвобождающий пептид, предсердный натрийуретический гормон также способны стимулировать высвобождение АКТГ.