Симпатомиметики

На сегодняшний день хорошо известно, что определяющая роль в регуляции тонуса бронхиального дерева принадлежит прежде всего бета2-адренорецепторам, максимальная плотность которых определяется на уровне средних и мелких бронхов. Результатом стимуляции этих рецепторов является бронходилатация.

Помимо влияния на тонус гладкомышечных клеток бронхов, бета2-агонисты воздействуют на бета-адренорецепторы эпителиальных, секреторных клеток, тучных клеток и базофилов. Стимуляция перечисленных выше клеточных элементов приводит к подавлению секреции медиаторов из тучных клеток, уменьшению воспалительных реакций и продукции слизистыми клетками бронхиальных желез секрета с высокой концентрацией белков и серы.

Хотя бета2-агонисты, как указывалось выше, оказывают ингибирующее действие на клетки воспаления, ни короткодействующие, ни пролонгированные симпатомиметики не купируют клеточную воспалительную реакцию в дыхательных путях.

Бета2-адренорецепторы обнаружены также в гладкой мускулатуре сосудов (эффект вазодилатации) и матки (эффект расслабления). Бета1-адренорецепторы расположены преимущественно в сердечной мышце (положительный инотропный и хронотропный эффект) и жировой ткани (липолиз).

Классификация симпатомиметиков. В основу данной классификации положено сродство препаратов к альфа- и бета-адренорецепторам.

К универсальным симпатомиметикам относят препараты, действующие на альфа- и бета-адренорецепторы. К этой группе относятся адреналин и эфедрин. Оба препарата характеризуются быстрым и непродолжительным действием, элиминируются через почки. Они медленно метаболизируются в печени, причем адреналин – с образованием метаболита с бета-блокирующей активностью.

В настоящее время препараты этой группы в клинике используются достаточно редко. Основным показанием к их назначению остаются острые астматические приступы, анафилактические реакции, эпизоды бронхообструкции, связанные с преобладанием отека слизистой оболочки бронхов (так называемый синдром “запирания”, или закрытого объема).

Среди неуниверсальных препаратов, т.е. агонистов бета1- и бета2-адренорецепторов, выделяют две группы: селективные и неселективные симпатомиметики.

К неселективным симпатомиметикам относят препараты, стимулирующие и бета1- и бета2-адренорецепторы. Препараты этой группы сразу нашли широкое применение, что, по-видимому, связано с быстрым и ощутимым облегчением, с одной стороны, и удобством использования ингаляционных форм – с другой. Именно поэтому в начале 60-х годов в связи с широкой популярностью и часто бесконтрольным использованием этих препаратов был отмечен факт повышения смертности астматиков от осложнений медикаментозной терапии. Это послужило поводом для снижения суточной дозы препаратов, особенно у больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, и переходу к использованию селективных бета-агонистов. К группе неселективных симпатомиметиков относятся изопреналин, орципреналин, гексапреналин (ипрадол)

К селективным симпатомиметикам относят сальбутамол, фенотерол, тербуталин, сальметерол, формотерол, препараты, избирательно воздействующие на бета2-адренорецепторы.

Селективные бета2-агонисты благодаря отсутствию выраженной стимуляции бета1-класса адренорецепторов практически не вызывают столь серьезных нарушений в сердечно-сосудистой системе (тахикардия, нарушения ритма, гипертензия), а также тремор, головную боль и др., развитие которых связано со стимуляцией альфа- и бета1-адренорецепторов и которые чаще возникают при использовании высоких доз неселективных препаратов.

Основной недостаток большинства бета-агонистов – короткая продолжительность действия (4-6 ч), требующая частого их применения в течение суток, низкая концентрация препарата в крови в ночное время.

В отличие от традиционных адреномиметиков эффект пролонгированных препаратов (формотерол и сальметерол) наступает несколько позже, в связи с чем эти препараты не предназначены для купирования приступов бронхоспазма, а могут быть рекомендованы для более длительной постоянной терапии с целью предупреждения приступов удушья и обострения заболевания. Однако мнения относительно целесообразности длительного применения пролонгированных симпатомиметиков достаточно противоречивы. Некоторые исследователи считают, что постоянное применение таких препаратов в течение длительного времени может ухудшить прогноз течения самого заболевания, другие опасаются более скорого развития тахифилаксии, однако это требует дальнейшего изучения.

К дофаминомиметикам (дофаминергическим средствам, агонистам дофаминовых рецепторов) относятся вещества, оказывающие стимулирующее действие на дофаминовые рецепторы, или способствующие накоплению дофамина в синаптической щели (повышающие его синтез или препятствующие биодеградации).

Дофаминовые рецепторы (D-рецепторы) локализованы в головном мозге. Они классифицируются в зависимости от их биохимических и фармакологических свойств. Рецепторы, активирующие аденилатциклазу, называются D1-, а неактивирующие – D2-дофаминовыми рецепторами. При активации аденилатциклазы образуется цАМФ, который может быть медиатором в реализации определенных специфических эффектов дофамина.

D1- дофаминовые рецепторы расположены на стриарных нейронах, проецирующихся на ретикулярную часть черной субстанции.

D2-дофаминовые рецепторы локализованы холинергических и ГАМКергических нейронах стриатума и на дофаминовых нейронах черной субстанции.

В настоящее время идентифицировано не менее пяти подтипов рецепторов. Некоторые из них имеют фармакологические свойства D1 рецепторов (D1, D5), другие - свойства D2 рецепторов (D2, D3, D4).

Дофаминомиметики применяются при болезни Паркинсона, паркинсонизме, а также в случаях, когда возникает необходимость подавить послеродовую лактацию (гибель новорожденного, маститы).

Эффективность антипаркинсонического действия агонистов дофаминовых рецепторов (дофаминомиметиков) зависит от стимуляции ими D2-дофаминовых рецепторов, однако для развития максимального эффекта может потребоваться стимуляция D1-дофаминовых рецепторов.

Высокая в норме концентрация дофамина в базальных ганглиях головного мозга при паркинсонизме снижена. В мозгу больных паркинсонизмом истощены ферменты, отвечающие за синтез дофамина, поэтому препараты, напрямую действующие на дофаминовые рецепторы, могут эффективно дополнять действие препарата леводопа, который является естественным предшественником дофамина и восполняет его содержание в нейронах.

Существует несколько агонистов дофамина (дофаминомиметиков) с антипаркинсонической активностью.

Так, антипаркинсоническим действием обладают дериваты алкалоидов спорыньи (бромокриптин и перголид), которые являются агонистами D1- и D2-дофаминовых рецепторов; селективные агонисты D2-дофаминовых рецепторов (прамипексол, ропинирол), селективные инигибиторы МАО (селегинин); ингибиторы катехол-орто-метилтрансферазы (толкапон иэнтакапон); стимуляторы дофаминергической передачи в ЦНС (амантадин, мемантин, пирибедил).

Дофаминергические нейроны имеют пресинаптические ауторецепторы, которые влияют на активность нейрона, синтез и высвобождение дофамина.

Агонисты дофаминовых рецепторов обладают нейропротекторными свойствами, которые обусловлены уменьшением синаптического кругооборота дофамина, стимуляцией D1-рецепторов, а также синтезом белков с антиоксидантными свойствами, стимуляцией аутотрофической активности нейронов, уменьшением уровня глутамата.

Один из препаратов, относящихся к этой группе, допамин, обладает кардиотоническим и гипотензивным действием.