Б) Гестагенные (прогестагенные) и антигестагенные препараты 1 page

Все гестагены являются стероидами. В качестве лекарственных препаратов используют прогестерон2 или его синтетические производные — оксипрогестерона капронат, медроксипрогестерона ацетат и прегнин. Кроме того, синтезиро­ваны препараты с гестагенной активностью, являющиеся производными тестос­терона, — норгестрел, норэтиндрон, норэтистерон, диметистерон и др.

Прогестерон влияет на эндометрий, подготавливая его к имплантации яйцеклетки (пролиферативная фаза переходит в секреторную). Он подавляет возбудимость миометрия, предупреждает овуляцию, способствует разрастанию железистой ткани молочных желез. Назначают внутримышечно, вводят ежеднев­но. При приеме внутрь он неэффективен.

К гестагенам длительного действия относится оксипрогестерона капронат (гидроксипрогестерона капронат, гормофорт). Действие его наступает медленнее и продолжается 7-14 дней. Вводят внутримышечно в масляных растворах. Дли­тельно действующим препаратом является также медроксипрогестерона аце­тат. Вводят внутримышечно 1 раз в 14 дней. Назначают также энтерально.

Прегнин (этистерон) уступает по активности прогестерону в 5-15 раз. Эф­фективен при приеме внутрь. Назначают обычно сублингвально. Таблетку дер­жат под языком до полного рассасывания.

Производные тестостерона, обладающие гестагенной активностью (норэтинодрел и др.), предназначены для энтерального введения. Продолжительность их дей­ствия 1-3 дня.

Применяют гестагены при недостаточности функции желтого тела для про­филактики выкидыша (в первой половине беременности), при нарушениях мен­струального цикла. Широко используются в качестве контрацептивных средств.

Созданы антагонисты гестагенных гормонов — антигестагенные средства. Некоторые из них внедрены в практическую медицину. Одним из таких препара­тов является стероидное производное мифепристон (RU 486). Он связывается с гестагенными рецепторами (например, матки), препятствуя действию гестагенов (прогестерона и др.). Гестагенной (агонистической) активностью мифепристон не обладает. В экспериментах на животных у мифепристона был отмечен антаго­низм с глюкокортикоидами. В медицинской практике в основном используют способность мифепристона вызывать аборт. В этих случаях чем раньше назна­чен мифепристон после наступления беременности, тем выше его эффектив­ность. Для прерывания беременности по медицинским показаниям мифеприс­тон часто назначают в сочетании с простагландинами. Это мотивируется тем, что на фоне мифепристона чувствительность миометрия к простагландинам повышается. Поэтому оба препарата применяют в небольших дозах, что позво­ляет существенно уменьшить частоту побочных эффектов каждого из них. Ан­тигестагенные средства могут быть также использованы для нормализации мен­струального цикла.

в) Противозачаточные (контрацептивные) средства для энтерального применения и имплантации

Эта группа препаратов применяется для регуляции рождаемости. Их исполь­зуют не только для предупреждения нежелательной беременности, но и для пла­нирования времени наступления беременности в зависимости от состояния здо­ровья и возраста родителей, интервалов между родами, числа имеющихся в семье детей и т.д.

Существуют различные противозачаточные средства и схемы их энтерального применения. Наиболее приемлемыми препаратами, обладающими высокой эф­фективностью и относительно малой выраженностью побочных эффектов, явля­ются следующие:

1) комбинированные эстроген-гестагенные препараты;

2) препараты, содержащие микродозы гестагенов.

Из эстрогенных препаратов обычно используют этинилэстрадиол. Набор гес­тагенов довольно разнообразен. Большинство из них относятся к производным тестостерона (норэтиндрон, норгестрел, левоноргестрел и др.). Выделяют моно­фазные препараты, в которых дозы эстрогенов и гестагенов постоянны (микрогинон, минизистон, фемоден, диане-35, жанин, логест, регулон, новинет и др.), а также двух- и трехфазные препараты. В последних двух случаях пациентка получает в течение менструального цикла таблетки, в которых варьи­рует содержание эстрогенов и гестагенов. Это позволяет подбирать оптимальные дозы гормонов, которые обеспечивают колебания их концентраций в крови, на­блюдаемые в течение обычного менструального цикла. Такая методика позволяет уменьшить частоту побочных эффектов. К двухфазным препаратам относится антеовин, к трехфазным — триквилар, тризистон, трирегол и др.

Механизм действия препаратов связывают с тем, что они подавляют овуля­цию. Происходит это в результате угнетения продукции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза и гипоталамического гормона, стимулирующего их биосинтез и высвобождение. Это соответствующим образом отражается на состоянии яичников, которое становится аналогичным таковому при менопаузе. В эндометрии происходят изменения, препятствующие имплан­тации яйцеклетки (преждевременная регрессия в пролиферативной фазе и др.). Меняется также состав цервикальной слизи, что приводит к снижению активно­сти сперматозоидов.

Эстроген-гестагенные препараты обеспечивают практически 100% контрацеп­тивный эффект. При 28-дневном цикле их назначают с 5-го дня менструального цикла и принимают в течение 21 дня. После прекращения приема этих препара­тов репродуктивная функция восстанавливается. Период восстановления зави­сит от длительности применения контрацептивов и особенностей организма. При длительном использовании контрацептивов этот период может продолжаться несколько месяцев. Применение этих препаратов до беременности, по имеющим­ся наблюдениям, не сказывается отрицательно на плоде.

Побочные эффекты наблюдаются чаще в начале применения препаратов (в первые 1-2 мес). Затем частота их снижается и достигает 5-10%. Наиболее ти­пичны следующие побочные эффекты: повышение свертываемости крови (риск тромбоза вен и тромбоэмболии), нарушение функций печени, снижение устой­чивости к глюкозе, головная боль, головокружение, уплотнение («нагрубание») грудных желез, изменение либидо, тошнота, рвота, кровянистые выделения в межменструальном периоде, увеличение массы тела и др.

Эстроген-гестагенные контрацептивы противопоказаны при тромбоэмболических заболеваниях, нарушениях мозгового кровообращения, опухолях репро­дуктивной системы, грудных желез, при выраженной дисфункции печени, сахар­ном диабете, психозах.

Следует учитывать, что эстроген-гестагенные препараты применяют не толь­ко как противозачаточные средства, но и с лечебной целью. Так, их используют при нарушениях менструального цикла, при полипозе, эндометриозе и других гинекологических заболеваниях.

Вторая группа противозачаточных средств включает только гестагены в малых дозах. К ним относятся континуин, микролют и др. Механизм их действия не совсем ясен. Считают, что гестагенные контрацептивы изменяют состав и ко­личество цервикальной слизи, снижая проникновение через нее сперматозои­дов. Установлено также снижение скорости транспорта яйцеклетки по фалло­пиевым (маточным) трубам. Кроме того, отмечены изменения со стороны эндометрия, препятствующие имплантации яйцеклетки. Вместе с тем не исключено, что определенное значение имеет умеренное угнетение гипоталамо-гипофизарной системы. Контрацептивная эффективность этой группы препаратов несколько ниже, чем комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. От­сутствие эстрогенов и низкие дозы гестагенов объясняют меньшую выраженность или отсутствие у них ряда побочных эффектов, свойственных эстроген-гестагенным контрацептивам, например влияния на обмен веществ, способности вызы­вать тромбофлебиты.

Основные побочные эффекты — появление нерегулярного менструального цикла и межменструальных кровянистых выделений. Иногда возникают тош­нота, головная боль, депрессия и др. Однако в целом побочные эффекты значи­тельно менее выражены, чем при использовании эстроген-гестагенных контра­цептивов.

Репродуктивная функция восстанавливается обычно через 3 мес после пре­кращения приема гестагенных контрацептивов.

Для снижения системных побочных эффектов гестагенов предложен пре­парат мирена, представляющий собой внутриматочную гормоновысвобождающую систему. В ее состав входит контейнер, из которого непрерывно в течение 5 лет высвобождается левоноргестрел, который оказывает местное кон­трацептивное действие, уплотняя секрет шейки матки и подавляя процесс имплантации яйцеклетки в эндометрий. Мирена характеризуется высокой кон­трацептивной надежностью и особенно подходит женщинам, страдающим меноррагиями и дисменореей вследствие снижения частоты и объема менструаль­ных кровотечений.

Имеются также препараты, содержащие большие дозы эстрогенов или геста­генов, которые применяют в первые 24-48 ч после полового сношения (так на­зываемые посткоитальные контрацептивы), например постинор (содержит левоноргестрел).

Исследования по совершенствованию противозачаточных средств продолжа­ются. Основные задачи сводятся к уменьшению побочных эффектов препаратов при 100% контрацепции и созданию препаратов с различной продолжительнос­тью действия. Большой интерес вызывают контрацептивные препараты-депо про­лонгированного действия (например, гестаген медроксипрогестерона ацетат; вводят 1 раз в 3 мес). Созданы также силастиковые капсулы с гестагенами (норплант, содержащий левоноргестрел) для подкожной имплантации (1 капсула обес­печивает контрацепцию в течение 5 лет).

Проводятся поиски контрацептивных средств и для мужчин. Такие вещества должны подавлять сперматогенез и созревание спермы. Так, из хлопкового масла получен препарат госсипол. Однако частота побочных эффектов (например, гипокалиемия) при его использовании чрезмерно велика, а у 20% мужчин развива­ется необратимое бесплодие. Созданы также препараты, влияющие на гипоталамо-гипофизарную регуляцию функции мужских половых желез. Наибольшее внимание привлекает возможность избирательного подавления высвобождения фолликулостимулирующего гормона гипофиза, оказывающего стимулирующее влияние на семенники (сперматогенез) и не изменяющего продукцию тестосте­рона (см. схему 20.1). Подобный тип действия присущ ингибину, выделенному из семенной жидкости мужчин.

20.7.2. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ (АНДРОГЕНЫ) И АНТИАНДРОГЕННЫЕ СРЕДСТВА

В мужских половых железах интерстициальными клетками Лейдига (гландулоциты яичка) вырабатывается гормон тестостерон (стероидное соединение). Значительная часть тестостерона превращается во многих органах (например, в предстательной железе) в дигидротестостерон, обладающий наибольшим аф­финитетом к андрогенным рецепторам, которые локализуются внутриклеточно. Принцип рецепторного действия андрогенов аналогичен таковому других стероидов.

Под влиянием тестостерона развиваются половые органы и вторичные поло­вые признаки, контролируется сперматогенез. Тестостерон оказывает также вы­раженное влияние на белковый обмен, способствуя синтезу белка (так называе­мое анаболическое действие), увеличивает реабсорбцию в почечных канальцах воды, ионов кальция, натрия, хлора и др. Продукция тестостерона регулируется гонадотропным (лютеинизирующим) гормоном передней доли гипофиза. В пе­чени из тестостерона образуется андростерон (в 10 раз менее активен), обнару­живаемый в моче. В плазме крови примерно 65% циркулирующего тестостерона связано со специфическим глобулином, синтезируемым в печени.

Активность андрогенов иногда определяется биологическим путем. Испытуемый пре­парат вводят кастрированному петуху и наблюдают за восстановлением атрофированных при кастрации гребня и бородки. Одна единица действия (1 ЕД) соответствует активности 0,1 мг кристаллического андростерона.

В медицинской практике широко применяют эфиры тестостерона: тестосте­рона пропионат и тестэнат (тестостерона энантат), получаемые синтетичес­ким путем (см. химические структуры). Оба препарата обладают выраженной андрогенной и анаболической активностью. Тестэнат отличается от тестостерона пропионата более медленным развитием эффекта, но значительно большей его продолжительностью. Тестостерона пропионат вводят 1 раз в 2 дня, тестэнат — 1 раз в 3-4 нед. Оба препарата выпускают в масляных растворах для внутримы­шечных инъекций. При введении внутрь они малоэффективны, так как быстро разрушаются в печени.

Синтетический андроген метилтестостерон по химическому строению и биологическому действию аналогичен тестостерону, но в несколько раз уступает последнему по активности. Преимуществом метилтестостерона является его эф­фективность при приеме внутрь. Наиболее рационально его сублингвальное вве­дение в виде таблеток, которые держат под языком до полного их рассасывания.

Применяют препараты с андрогенной активностью при недостаточной функ­ции мужских половых желез (при половом недоразвитии, импотенции и других нарушениях), а также у женщин при раке молочной железы и яичников (у жен­щин до 60 лет), при дисменорее, климактерических расстройствах.

Андрогены могут вызывать побочные эффекты. У женщин наблюдается мускулинизирующий эффект (вирилизм) — огрубение голоса, рост волос по мужс­кому типу и др. Возможна задержка в организме избыточных количеств воды и ионов натрия. Метилтестостерон может вызвать желтуху.

Созданы и антагонисты андрогенных гормонов. В принципе продукцию тесто­стерона можно уменьшить в помощью препарата гормона гипоталамуса гонадорелина или его синтетического аналога леупрорелина, если создавать их постоянную высокую концентрацию в организме (при этом способе дозирования они подавляют продукцию гонадотропных гормонов передней доли гипофиза). Эти препараты можно использовать при гиперплазии предстательной железы.

Способностью подавлять биосинтез андрогенов обладают также противогриб­ковые средства кетоконазол и его аналоги (за счет ингибирования цитохрома Р-450, участвующего в синтезе стероидов) и спиронолактон.

Однако в качестве антагонистов андрогенов наибольшее внимание привлекли две группы веществ:

1) блокаторы андрогенных рецепторов (ципротерона ацетат, флутамид);

2) ингибиторы 5α-редуктазы, угнетающие превращение тестостерона в дигидротестостерон (финастерид).

Ципротерона ацетат является производным прогестерона, т.е. относится к числу стероидов. Блокируя андрогенные рецепторы, чувствительные к тестосте­рону (дигидротестостерону), в периферических тканях-«мишенях» препарат по­давляет сперматогенез. После прекращения его введения сперматогенез восста­навливается примерно через 4 мес. Блокируя андрогенные рецепторы в ЦНС, он снижает половое влечение и может вызвать импотенцию. Помимо антиандрогенного действия, ципротерона ацетат обладает некоторой гестагенной активностью, что является причиной снижения продукции гонадотропных гормонов и, следо­вательно, андрогенов мужскими половыми железами. Одновременно с тестосте­роном в плазме снижается содержание лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов.

Применяют ципротерона ацетат при тяжелом гирсутизме у женщин, при акне, гиперплазии предстательной железы, при гиперсексуальности у мужчин.

Об антиандрогенном препарате нестероидной структуры флутамиде см. в главе 34.

Одним из ингибиторов 5α-редуктазы является финастерид. По химическо­му строению это гетероциклический стероид (4-азастероид). Указанный фер­мент способствует переходу тестостерона в дигидротестостерон, что постоянно происходит в ряде тканей (например, в предстательной железе, волосяных фол­ликулах; рис. 20.7). Имеются данные о том, что при гиперплазии простаты в ней увеличивается содержание дигидротестостерона. Взаимодействие последне­го с андрогенными рецепторами в предстательной железе, по-видимому, стиму­лирует продукцию факторов роста, которые способствуют ее гипертрофии. Яв­ляясь конкурентным ингибитором 5α-редуктазы, локализующейся в мембране

ядер клеток, финастерид снижает внутриклеточное содержание дигидротестостерона в простате, а также его концентрацию в плазме крови. Основное примене­ние — лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Препа­рат уменьшает размеры железы и примерно у 1/3 пациентов улучшает процесс мочеотделения. На половую потенцию и либидо он обычно не влияет.

Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта (около 60%). Метаболизируется в печени. t_1/2 ~ 8 ч. Действие сохраняется до 24 ч. Выделяется поч­ками и кишечником.

20.7.3. АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫ

Как уже отмечалось, андрогены усиливают синтез белка, т.е. обладают анабо­лической активностью. Это проявляется в увеличении массы скелетных мышц, ряда паренхиматозных органов, костной ткани. Общая масса тела при этом воз­растает. Задерживается выделение из организма азота, фосфора и кальция. Ис­пользование анаболического действия препаратов гормонов мужских половых желез лимитирует их андрогенная активность. Поэтому были созданы синтети­ческие средства, у которых преобладают анаболические свойства при менее вы­раженной андрогенной активности. Они являются стероидными соединениями. Исходя из основного биологического действия и структуры этих соединений, их назвали анаболическими стероидами.

Активность этих препаратов можно устанавливать биологическим путем. Один из рас­пространенных методов основан на определении увеличения массы m. levator ani у каст­рированных крыс.

В медицинской практике используют ряд анаболических стероидов. К актив­ным длительно действующим препаратам относятся феноболин (нандролона фенилпропионат, дураболин, нероболил) и ретаболил (нандролона деканоат, декадураболин). Феноболин действует в течение 7-15 дней, ретаболил — 3 нед. Эффект их развивается постепенно (для феноболина через 1-2 дня, для ретаболила через 2-3 дня). Вводят препараты внутримышечно в масляном растворе.

Непродолжительное действие оказывает метандростенолон (дианабол, неробол). Его назначают в таблетках ежедневно 1-2 раза в сутки.

Синтезированы и другие анаболические стероиды — оксандролон, станозол, этилэстренол, силаболин.

Анаболические стероиды способствуют синтезу белков. При их применении улучшается аппетит, увеличивается масса тела. При остеопорозе ускоряется кальцификация костей. Благоприятное влияние оказывают эти вещества на процес­сы регенерации.

Используют анаболические стероиды при кахексии, астении, длительном при­менении глюкокортикоидов, после лучевой терапии, при остеопорозе, для сти­муляции регенераторных процессов (например, при костных переломах).

При применении указанных препаратов возможны побочные эффекты, свя­занные с их гормональной активностью. Маскулинизирующее влияние у жен­щин обычно выражено в небольшой степени. Могут отмечаться тошнота, отеки, избыточное отложение кальция в костной ткани, иногда нарушение функции печени.

Противопоказаны анаболические стероиды во время беременности, в период лактации, при раке предстательной железы, заболеваниях печени.

Глава 21

ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Участие витаминов в обмене веществ обусловлено в значительной степени тем, что многие из них являются коферментами или их составной частью.

Большинство витаминов в организме не синтезируются. Источником их обыч­но являются пищевые продукты. В тканях организма синтезируются лишь вита­мин D₃ (в коже при воздействии ультрафиолетовых лучей) и никотинамид (из триптофана). Ряд витаминов (витамин К и др.) образуются микроорганизмами в

толстой кишке. При определенных условиях может развиваться более или менее выраженная недостаточность витаминов (гиповитаминоз, авитаминоз). Наибо­лее часто причиной недостаточности является низкое содержание витаминов в пище. Кроме того, некоторые патологические изменения функции пищеваритель­ного тракта могут нарушать всасывание витаминов. В ряде случаев гиповитами­ноз возможен при повышенной потребности организма в витаминах (например, при беременности, тиреотоксикозе, лихорадке).

Восполнить недостаточность витаминов можно назначением диеты с соответ­ствующим содержанием овощей, фруктов, продуктов животного происхождения. Это, несомненно, самый удобный и простой путь устранения гиповитаминоза, тем более что в пище содержится комплекс витаминов. Однако дозировка вита­минов при этом трудноопределима. Использование пищевых витаминов мало­эффективно, если нарушено всасывание витаминов.

Важную роль в лечении гипо- и авитаминоза играют витаминные препараты, выпускаемые фармацевтической промышленностью. Они удобны во многих от­ношениях. Прежде всего их получение не зависит от времени года. Витаминные препараты можно точно дозировать. Они могут быть использованы и паренте­рально, если энтеральное введение не дает необходимого эффекта. Следует, од­нако, учитывать возможность гипервитаминоза — отравления витаминными пре­паратами (особенно жирорастворимыми).

Препараты витаминов подразделяют на 2 группы (табл. 21.1 и 21.2):

1) препараты водорастворимых витаминов;

2) препараты жирорастворимых витаминов.

21.1. ПРЕПАРАТЫ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ВИТАМИНОВ

К этой группе относится значительное число витаминов, в том числе витами­ны группы В, витамин С и др. (см. табл. 21.1).

Тиамин (витамин B₁) в больших количествах содержится в отрубях семян хлеб­ных злаков, рисе, горохе, дрожжах и других продуктах растительного и животно­го происхождения.

Тиамин, всасываясь из кишечника, фосфорилируется и превращается в тиаминпирофосфат (см. структуры). В этой форме он является коферментом декарбоксилаз, участвующих в окислительном декарбоксилировании кетокислот (пировиноградной, α-кетоглутаровой), а также транскетолазы, участвующей в пентозофосфатном пути распада глюкозы. При недостаточности тиамина резко нарушаются углеводный обмен, а затем и другие виды метаболизма. В крови и тканях накапливаются пировиноградная и молочная кислоты.

В₁-гиповитаминоз приводит к развитию полиневрита, мышечной слабости, нарушению чувствительности. В тяжелых случаях недостаточности этого вита­мина (при заболевании бери-бери) могут возникать парезы и параличи. Наруша­ются также функции сердечно-сосудистой системы. Нередко развивается сердеч­ная недостаточность, которая сопровождается тахикардией, дилатацией сердца, отеками. Наблюдаются и диспепсические явления.

При парентеральном введении солей тиамина (в мышцу) биодоступность пре­паратов достаточно высокая. Из кишечника их всасывание лимитировано. Сле­дует учитывать, что при повышенной щелочности среды тиамин разрушается. Определенные количества тиамина депонируются в тканях. Из организма тиа­мин и продукты его превращения выделяются почками.

Применяют тиамин при его недостаточности, при неврите, невралгиях, паре­зах, радикулите, при ряде кожных заболеваний, а также при патологических со­стояниях желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы.

Для практического применения выпускают тиамина бромид и тиамина хлорид (назначают внутрь и парентерально).

Токсические эффекты при применении препаратов тиамина обычно не воз­никают. Иногда наблюдаются аллергические реакции.

Рибофлавин (витамин В₂) содержится в больших количествах в печени, поч­ках, яйцах, молочных продуктах, дрожжах, зерновых злаках.

Всасываясь из кишечника, рибофлавин при участии АТФ фосфорилируется и превращается в следующие коферментные формы (см. структуры): ФМН и ФАД. Оба кофермента принимают участие в окислительно-восстановительных процес­сах в составе дегидрогеназ и оксидаз. Группу ферментов, в состав которых входит рибофлавин, обычно называют флавиновыми ферментами.

При недостаточности рибофлавина развивается ангулярный стоматит (хейлоз) — образуются трещины в углах рта, на губах. Наблюдаются также глоссит (сосочки языка сглажены, цвет языка пурпурный с синеватым оттенком), поражение кожи у носа и около ушных раковин. Типичен васкулярный кератит (расширение сосу­дов конъюнктивы вокруг роговиц). Возникают светобоязнь, слезотечение. Иног­да наблюдается нарушение зрения в темноте (гемералопия). Недостаточность рибофлавина нередко приводит к анемии.