Агонисты-антагонисты и частичные агонисты опиоидных рецепторов

Агонисты-антагонисты неодинаково действуют на разные типы опиоидных рецепторов: одни типы рецепторов стимулируют (агонистическое действие), дру­гие блокируют (антагонистическое действие). К числу таких препаратов относятся пентазоцин, буторфанол, налбуфин (табл. 8.4).

Первым препаратом этого типа, внедренным в медицинскую практику, был пентазоцин (лексир, фортрал). По сравнению с фенантреновыми производны­ми в структуре пентазоцина отсутствует один из циклов. Препарат является агонистом δ- и κ-рецепторов и антагонистом μ-рецепторов. Он уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия. Пентазоцин привлек внимание в связи с тем, что при его применении относительно невелик (по срав­нению с другими опиоидными анальгетиками) риск возникновения лекарствен­ной зависимости (не вызывает эйфорию; может вызывать дисфорию). Он несколь­ко меньше, чем морфин, угнетает дыхание, при его применении реже развивается запор. Пентазоцин вызывает повышение давления в легочной артерии; возраста­ет центральное венозное давление, что приводит к увеличению преднагрузки на сердце. Повышает работу сердца. В связи с этими гемодинамическими эффекта­ми пентазоцин не следует применять при инфаркте миокарда. Из желудочно-ки­шечного тракта всасывается хорошо. Пентазоцин является также антагонистом опиоидных анальгетиков (агонистов), однако это его действие выражено слабо (уступает налорфину в десятки раз). Проявляется антагонизм, в частности, в том, что при введении пентазоцина лицам с лекарственной зависимостью к опиоидным анальгетикам у них развивается абстинентный синдром.

К агонистам-антагонистам относятся также буторфанол (морадол, стадол) и налбуфин (нубаин).

Буторфанол по фармакологическим свойствам сходен с пентазоцином. Явля­ется агонистом κ-рецепторов и слабым антагонистом μ-рецепторов. Активнее морфина в 3-5 раз; t_1/2 = 3 ч. Аналогично пентазоцину повышает давление в ле­гочной артерии и увеличивает работу сердца, в связи с чем его не рекомендуется применять при инфаркте миокарда. Дыхание угнетает в меньшей степени, чем морфин. Лекарственную зависимость вызывает реже морфина. Вводят внутри­венно или внутримышечно, иногда интраназально (через 3-4 ч).

Налбуфин является агонистом κ-рецепторов и слабым антагонистом μ-рецеп­торов. По активности примерно соответствует морфину. Фармакокинетика сход­на с таковой морфина, t_1/2 = 2-3 ч. На гемодинамику практически не влияет. Ле­карственную зависимость вызывает редко (примерно с такой же частотой, как пентазоцин). Вводят парентерально через 3-6 ч.

Бупренорфин (бупренекс) является частичным агонистом μ-рецепторов. По анальгетической активности превосходит морфин в 20-60 раз и действует более продолжительно (медленно диссоциирует из связи с опиоидными рецепторами). Эффект развивается медленнее, чем у морфина. Меньше, чем морфин, влияет на желудочно-кишечный тракт. Не повышает давление в желчном пузыре и протоке поджелудочной железы. В меньшей степени задерживает продвижение химуса по кишечнику. Из желудочно-кишечного тракта всасывается относительно хорошо. Около 96% связывается с белками плазмы крови. Основная часть неизмененного препарата выделяется кишечником, метаболиты — почками. Наркогенный потен­циал относительно низкий. Абстиненция протекает менее тягостно, чем у морфина.

Вводят парентерально и сублингвально (через 6 ч). При сублингвальном пути введения биодоступность соответствует примерно 50%.

Случайная или преднамеренная передозировка опиоидных анальгетиков при­водит к острому отравлению. Проявляется оно оглушением, потерей сознания, коматозным состоянием. Дыхание при этом угнетено. Минутный объем дыхания прогрессирующе падает. Появляется неправильное и периодическое дыхание. Кожные покровы бледные, холодные, слизистые оболочки цианотичны. Одним из диагностических признаков острого отравления морфином и подобными ему веществами является резкий миоз (однако при выраженной гипоксии зрачки рас­ширяются). Нарушается кровообращение. Снижается температура тела. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Лечение острых отравлений опиоидными анальгетиками сводится к следую­щему. Прежде всего необходимо сделать промывание желудка, а также дать ад­сорбирующие средства и солевые слабительные. Это особенно важно в случае энтерального введения веществ и их неполной абсорбции.

При развившемся токсическом действии используют специфический анта­гонист опиоидных анальгетиков налоксон (наркан), блокирующий все ти­пы опиоидных рецепторов. Свойствами агониста опиоидных рецепторов на­локсон не обладает. Он устраняет не только угнетение дыхания, но и большинство других эффектов опиоидных анальгетиков, в том числе и агонистов-антагонистов. При передозировке бупренорфина налоксон значительно менее эф­фективен. При введении внутрь препарат всасывается, но большая его часть разрушается при прохождении через печень. Вводят налоксон внутривенно и внутримышечно. Действие наступает быстро (примерно через 1 мин) и про­должается до 2-4 ч.

Для внутривенного введения создан и длительно действующий (10 ч) антаго­нист налмефен.

При остром отравлении опиоидными анальгетиками может возникнуть необ­ходимость в искусственном дыхании. В связи со снижением температуры тела таких пациентов следует держать в тепле. Если смерть не наступила в первые 6-12 ч, прогноз считается благоприятным, так как за это время большая часть вве­денного препарата инактивируется (это касается опиоидов, которые в основном метаболизируются в организме, например морфина).

Налтрексон также является универсальным антагонистом опиоидных аналь­гетиков. Он примерно в 2 раза активнее налоксона и действует значительно более продолжительно (24-48 ч). Из побочных эффектов может вызывать бессонницу, тошноту, спастические боли в области живота, суставные боли. Предназначен только для энтерального применения. Используется в основном в комплексе ле­чения опиоидных наркоманий.

Как уже отмечалось, при длительном применении опиоидных анальгетиков развивается лекарственная зависимость (психическая и физическая), являюща­яся обычно причиной хронического отравления этими препаратами.

Возникновение лекарственной зависимости в значительной степени объясня­ется способностью опиоидных анальгетиков вызывать эйфорию. При этом уст­раняются неприятные эмоции, усталость, появляются хорошее настроение, уверенность в себе, частично восстанавливается работоспособность. Эйфория обычно сменяется чутким, легко прерываемым сном.

При повторных приемах опиоидных анальгетиков к ним развивается привы­кание. Поэтому наркоманам для достижения эйфории необходимы все более вы­сокие дозы соответствующих веществ.

Резкое прекращение введения препарата, вызвавшего лекарственную зависи­мость, приводит к явлениям лишения (абстиненции). Появляются страх, тревога, тоска, бессонница. Возможны двигательное беспокойство, агрессивность и другие симптомы. Нарушаются многие физиологические функции. Иногда возникает коллапс. В тяжелых случаях абстиненция может быть причиной смертельного ис­хода. Введение опиоидного анальгетика снимает явления лишения. Абстиненция возникает и в том случае, если на фоне имеющейся лекарственной зависимости пациенту вводят налоксон или налорфин (а также пентазоцин).

Постепенно хроническое отравление нарастает. Снижаются умственная и фи­зическая работоспособность, а также чувствительность кожи, наблюдаются ис­худание, жажда, запор, выпадение волос и др.

Лечение лекарственной зависимости от опиоидных анальгетиков — задача очень сложная. Необходимо длительное лечение в стационаре. Постепенно сни­жают дозу и частоту введения опиоидного анальгетика. Вводят опиоидные аналь­гетики длительного действия с более медленным прекращением эффекта (под­робнее см. в учебниках и руководствах по наркологии и психиатрии). Однако радикальное излечение наблюдается в относительно небольшом проценте случа­ев. У большинства пациентов возникают рецидивы. В связи с этим очень важны профилактические мероприятия: строгий контроль за хранением, назначением и выдачей опиоидных анальгетиков.

8.2. НЕОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Интерес к неопиоидным анальгетикам в основном связан с поиском эффек­тивных болеутоляющих средств, не вызывающих наркоманию. В настоящем раз­деле выделены 2 группы веществ. Первая (ненаркотические анальгетики центрального действия) — это неопиоидные препараты, которые в основном применяют в качестве болеутоляющих веществ. Вторая группа представлена раз­нообразными лекарственными средствами, у которых наряду с основным эффек­том (психотропным, гипотензивным, противоаллергическим и др.) имеется и до­статочно выраженная анальгетическая активность.

I. Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики центрального действия (производные парааминофенола)

В этом разделе будет представлено производное парааминофенола — параце­тамол — как неопиоидный анальгетик центрального действия.

Парацетамол (ацетаминофен, панадол, тайленол, эффералган), являющий­ся активным метаболитом фенацетина, широко используется в медицинской практике.

Парацетамол является активным неопиоидным (ненаркотическим) анальге­тиком. Для него характерны болеутоляющий и жаропонижающий эффекты. Ме­ханизм действия связан с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназу, что приводит к понижению синтеза простагландинов в ЦНС. При этом в периферических тканях синтез простагландинов практически не нарушается, чем объяс­няется отсутствие у препарата противовоспалительного действия. По эффектив­ности парацетамол примерно соответствует кислоте ацетилсалициловой (аспи­рину). Быстро и полно всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови определяемся через 30—60 мин. t_1/2 = 1-3 ч. С бел­ками плазмы крови связывается в небольшой степени. Метаболизируется в пече­ни. Образующиеся конъюгаты (глюкурониды и сульфаты) и неизмененный пара­цетамол выделяются почками.

Применяют препарат при головной боли, миалгии, невралгии, артралгии, при болях в послеоперационном периоде, при болях, вызванных злокачественными опухолями, для снижения температуры при лихорадке. Он хорошо переносит­ся. В терапевтических дозах редко вызывает побочные эффекты. Возможны кож­ные аллергические реакции. В отличие от кислоты ацетилсалициловой не ока­зывает повреждающего влияния на слизистую оболочку желудка и не влияет на агрегацию тромбоцитов. Основной недостаток парацетамола — небольшая те­рапевтическая широта. Токсические дозы превышают максимальные терапев­тические всего в 2—3 раза. При остром отравлении парацетамолом возможны серьезные поражения печени и почек. Связаны они с накоплением токсичного метаболита — N-ацетил-п-бензохинонимина (схема 8.1). При приеме терапев­тических доз этот метаболит инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. В токсических дозах полной инактивации метаболита не происходит. Ос­тавшаяся часть активного метаболита взаимодействует с клетками и вызывает их гибель. Это приводит с некрозу печеночных клеток и почечных канальцев

(через 24—48 ч после отравления). Лечение острых отравлений парацетамолом включает промывание желудка, применение активированного угля, а также вве­дение ацетшщистеина (повышает образование глютатиона в печени) и метионина (стимулирует процесс конъюгации). Введение ацетилцистеина и метионина эффективно в первые 12 ч после отравления, пока не наступили необратимые изменения клеток.

Парацетамол широко применяется в педиатрической практике в качестве бо­леутоляющего и жаропонижающего средства. Его относительная безопасность для детей до 12 лет обусловлена недостаточностью у них системы цитохромов Р-450, в связи с чем преобладает сульфатный путь биотрансформации парацетамола. При этом токсичные метаболиты не образуются.