II. Снотворные средства с наркотическим типом действия

1. Гетероциклические соединения
Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)

Этаминал-натрий

2. Алифатические соединения

Хлоралгидрат

Для нормализации сна используют также отдельные препараты других групп, обладающие снотворными свойствами: блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов (димедрол; см. главу 25), средство для наркоза, эффективное при приеме внутрь (натрия оксибутират; см. главу 5; 5.2). При нарушении сна, связанного с авиаперелетами на длительные расстояния, рекомендуют препараты гормона эпифиза — мелатонина (см. главу 20.2).

Несмотря на большой объем проведенных исследований, о механизме действия снотворных средств можно говорить только предположительно. Основные затруднения связаны с тем, что неизвестны механизмы развития физиологического сна. По современным представлениям, сон — это активный процесс, при котором функция гипногенных (синхронизирующих) структур головного мозга повышена, а активирующей восходящей ретикулярной формации (вызывающей десинхронизацию ЭЭГ) — понижена. Очевидно, под влиянием снотворных средств изменяется взаимодействие этих двух систем в пользу гипногенной. Действительно, многие из снотворных средств, например барбитураты, оказывают угнетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга, что должно благоприятствовать развитию сна. Однако это лишь один из возможных, но не единственный механизм действия снотворных средств. Так, анксиолитики бензодиазепинового ряда (см. главу 11; 11.4), способствующие развитию сна, в отличие от барбитуратов действуют преимущественно на лимбическую систему и ее связи с другими отделами головного мозга, обеспечивающими циклическую смену бодрствования и сна.

Большое внимание привлекают вещества, образующиеся в тканях мозга и обладающие снотворной активностью (например, пептид δ-сна). Естественно, что выделение эндогенных соединений, обладающих гипногенными свойствами, представляет большой интерес не только для понимания механизма развития сна, но и для создания лекарственных средств нового типа.

Следует учитывать, что сон, вызываемый большинством снотворных средств, по своему течению отличается от естественного сна. Как известно, в обычных условиях в течение сна несколько раз чередуются так называемый медленный сон1 (ортодоксальный, переднемозговой, синхронизированный; non-REM- sleep) и «быстрый» сон (парадоксальный, заднемозговой, десинхронизированный; сон, сопровождающийся быстрыми движениями глазных яблок; REM- sleep). Последний составляет 20-25% от общей продолжительности сна. Длительные нарушения в течение каждой из этих фаз неблагоприятно отражаются на состоянии организма (возникают поведенческие, психические расстройства). Оказалось, что большин­ство снотворных средств (барбитураты и др.) существенно изменяют структуру сна. Прежде всего это касается «быстрого» сна (увеличивается латентный период появления I фазы «быстрого» сна, уменьшается общая его продолжительность). Отмена снотворных может сопровождаться так называемым феноменом «отда­чи», выраженность которого зависит от дозы препаратов и срока их применения. При этом продолжительность «быстрого» сна определенное время превышает обычные величины, латентный период его укорачивается, отмечаются обилие сновидений, ночные кошмары, частые пробуждения. В связи с этим особое вни­мание привлекают снотворные средства, не оказывающие влияния или минималь­но воздействующие на соотношение фаз сна и способствующие развитию сна, близкого к естественному.

Не отмечено влияния на «быстрый» сон натрия оксибутирата и хлоралгидрата или это влияние незначительно, однако оба препарата имеют ряд недостатков. Мало влияют на структуру сна золпидем и зопиклон. Анксиолитики из группы бензодиазепинов (нитразепам, диазепам и др.) укорачивают фазу «быстрого» сна в меньшей степени, чем барбитураты.

7.1. АГОНИСТЫ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Многие анксиолитики, относящиеся к производным бензодиазепина, обла­дают выраженной снотворной активностью (нитразепам, сибазон, феназепам и др.). Основное их действие заключается в устранении психического напряжения. Наступающее при этом успокоение способствует развитию сна.

Анксиолитики бензодиазепинового ряда (см. главу 11; 11.4) обладают анксиолитической, снотворной, седативной, противосудорожной и мышечно-расслабляющей активностью. Анксиолитический и снотворный эффекты связаны преимущественно с их угнетающим влиянием на лимбическую систему (гиппокамп) и в меньшей степени — на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга и кору большого мозга. Мышечно-расслабляющее действие обусловлено подав­лением полисинаптических спинальных рефлексов. Механизм противосудорожного (противоэпилептического) действия, очевидно, является результатом акти­вации тормозных процессов мозга, что ограничивает распространение патологической импульсации.

Механизм седативного, снотворного и других эффектов бензодиазепинов свя­зывают с их взаимодействием со специальными бензодиазепиновыми рецепто­рами. Последние являются частью макромолекулярного комплекса ГАМК_А-рецептора, включающего рецепторы, чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора (рис. 7.1) За счет аллостерического вза­имодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМК_А-рецепторам и усиливают тормозное действие ГАМК. Происходит более частое открывание ионофоров хлора. При этом повыша ется поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличе­нию тормозного постсинаптического потенциала.1

Применяемые бензодиазепины раз­личаются главным образом по фармакокинетике. Часть из них подвергает­ся биотрансформации с образованием активных длительно действующих ме­таболитов (флуразепам, сибазонидр.). У таких препаратов общая продолжи­тельность действия складывается из длительности эффектов как исходно­го вещества, так и его метаболитов.

Ряд бензодиазепинов не образуют активных метаболитов либо они бы­стро инактивируются (лоразепам, темазепам и др.). Препараты этого типа предпочтительнее в качестве снотвор­ных средств, так как последействие у них выражено в меньшей степени.

По продолжительности психоседативного действия производные бензодиазепина могут быть представле­ны следующими группами.

1. Препараты средней продолжи­тельности действия.

A (t_1/2 = 12-18 ч): лоразепам (ативан), нозепам (оксазепам, тазепам), темазепам (рестроил).

В (t_1/2 = 24 ч): нитразепам (радедорм, эуноктин).

2. Препараты длительного дей­ствия (t_1/2 = 30-40 ч и более): феназепам, флуразепам (далман), диазепам (сибазон, седуксен).

Все приведенные бензодиазепины вызывают сон продолжительностью 6-8 ч. Однако чем длительнее действие препарата, тем больше вероятность последействия, которое проявляется в течение дня в виде седативного эф­фекта, замедления двигательных ре­акций, нарушений памяти. При по­вторных назначениях происходит кумуляция препаратов, которая нахо­дится в прямой зависимости от дли­тельности их действия.

Феномен «отдачи», возникающий при резкой отмене препарата, более типи­чен для кратковременно действующих бензодиазепинов. Чтобы избежать этого осложнения, бензодиазепины следует отменять постепенно.

Одним из широко применяемых в нашей стране препаратов этой группы яв­ляется нитразепам. Снотворное действия нитразепама после его введения внутрь наступает через 30-60 мин и продолжается до 8 ч. Последействие мало выраже­но. Нитразепам усиливает и пролонгирует действие средств для наркоза, спирта этилового, снотворных наркотического типа. На сердечно-сосудистую систему здоровых людей практически не влияет.

Хорошо всасывается из кишечника. Биотрансформация нитразепама проис­ходит в печени. Препарат кумулируется. При повторном применении развивает­ся привыкание.

От барбитуратов нитразепам (и другие производные бензодиазепина) отлича­ется в лучшую сторону по следующим признакам: а) в меньшей степени изменяет структуру сна; б) обладает большей широтой терапевтического действия, поэто­му меньше опасность острого отравления; в) менее выражена индукция микросомальных ферментов печени; г) меньше риск развития лекарственной зависи­мости (однако учитывать это необходимо).

Аналогично нитразепаму темазепам и флуразепам используются только как снотворные средства. Остальные препараты применяют более широко: как анксиолитики, снотворные, при эпилептическом статусе и по ряду других показа­ний (см. главу 14.4).

В настоящее время бензодиазепины считаются наиболее оптимальными пре­паратами для применения в качестве снотворных средств. Особенно эффектив­ны они при нарушении сна, связанном с эмоциональным напряжением, беспо­койством, тревогой.

Фармакологию других препаратов см. в главе 14.4.

Антагонистом бензодиазепиновых анксиолитиков является флумазенил.

За последние годы синтезированы снотворные средства, не относящиеся к бензодиазепинам, но обладающие сродством к бензодиазепиновым рецепторам. Это приводит к активации ГАМК_А-рецепторов, более частому открыванию хлор­ных ионофоров и развитию гиперполяризации. Усиливается процесс торможе­ния, что и лежит в основе развивающегося снотворного и седативного эффектов. К этой группе препаратов относятся золпидем и зопиклон.

Золпидем (ивадал) является производным имидазопиридина. Оказывает выраженное снотворное и седативное действие. В незначительной степени вы­ражены анксиолитический, мышечно-расслабляющий, противосудорожный и амнестический эффекты. Избирательно взаимодействует с первым подтипом бен­зодиазепиновых рецепторов (BZ₁-, или ω₁-подтип). Мало влияет на фазы сна.

Всасывается быстро и полно. Биодоступность около 70%. Максимальная кон­центрация в крови определяется через 0,5-2 ч. Действует кратковременно; t_1/2 ~ 2,6 ч. Около 92% связывается с белками плазмы крови. Подвергается биотрансформации в печени. Выводится на 2/3 почками, на 1/3 — кишечником.

Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, гипотензия, воз­буждение, галлюцинации, атаксия, диспепсические явления, сонливость в днев­ное время. Феномен «отдачи» выражен в небольшой степени. При длительном приеме возникают привыкание и лекарственная зависимость (физическая и пси­хическая), поэтому желательно непродолжительное применение препарата (не более 4 нед).

Антагонистом золпидема является флумазенил.

Сходным с золпидемом препаратом является зопиклон (имован). Это про­изводное циклопирролона. Обладает снотворным, седативным, анксиолитическим, мышечно-расслабляющим и противосудорожным эффектами. Взаимодействует с ГАМК_А-бензодиазепин-барбитуратным рецепторным комплексом. Места свя­зывания бензодиазепинов и зопиклона с бензодиазепиновыми рецепторами раз­личны. Всасывается быстро. Эффект развивается через 20-30 мин и сохраняется до 6-8 ч; t_1/2 составляет 3,5-6 ч. На общую продолжительность «быстрого» сна препарат не влияет. Около 1/3 введенного количества метаболизируется в печени. Выделяется в основном почками (препарат и метаболиты). Небольшие его количе­ства выводятся слюнными железами. При лактации в грудном молоке зопиклон содержится в концентрациях, примерно в 2 раза меньших, чем в плазме крови.

При длительном применении возникают привыкание и лекарственная зави­симость (физическая и психическая). Из побочных эффектов отмечаются метал­лический горький вкус, иногда тошнота, рвота, головная боль, головокружение, аллергические реакции. Возможны психические и поведенческие расстройства, на­рушение координации. Феномен «отдачи» выражен в небольшой степени. Длитель­ность применения следует ограничивать 4 нед. В этом случае привыкание и лекарственная зависимость могут не выявляться, а побочные эффекты незначительны.

При передозировке зопиклона в качестве антидота используют флумазенил.

7.2. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ

Значительное число таких снотворных относится к производным барби­туровой кислоты.

Показано, что барбитураты взаимодействуют с аллостерическим участком ГАМК_A-бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса и повышают аффинитет ГАМК к ГАМК_A-рецепторам. Это приводит к более длительному открыванию в нейрональных мембранах каналов для ионов хлора и увеличению их поступления в клетку. При этом тормозной эффект ГАМК усиливается. Таким образом, и в случае барбитуратов успокаивающий и снотворный эффекты также в значительной степени обусловлены их ГАМК-миметическим действием. Однако есть основания считать, что барбитураты, взаимодействуя с мембраной нейронов и изменяя ее физико-химические свойства, нарушают функцию и других ионных каналов (натриевых, калиевых, кальциевых). Обсуждается также значение антаго­низма барбитуратов в отношении ряда возбуждающих медиаторов (глутамата и др.).

К группе барбитуратов относятся фенобарбитал (люминал, фенобарбитон), этаминал-натрий (пентобарбитал-натрий, нембутал) и другие препараты.

Выделяют препараты длительного действия (фенобарбитал) и средней продол­жительности действия (этаминал-натрий). Однако, согласно клиническим на­блюдениям, снотворные из обеих групп способствуют развитию сна длительнос­тью около 8 ч. Разная продолжительность действия проявляется в выраженности последействия и степени кумуляции.

В прекращении снотворного действия барбитуратов принимают участие разные процессы. Один из них — энзиматическая инактивация веществ микросомальными ферментами печени. Чаще всего происходит окисление (гидроксилирование радикалов при С⁵). В связи с этим при патологии печени, сопровождаю­щейся снижением активности ее ферментных систем, длительность действия барбитуратов увеличивается. Последнее, естественно, относится к тем препаратам, основное количество которых подвергается биотрансформации (этаминал-натрий). Следует учитывать, что барбитураты (особенно фенобарбитал) вызыва­ют индукцию микросомальных ферментов. Поэтому при повторном введении бар­битуратов скорость их метаболизма возрастает. Очевидно, что последнее являет­ся одной из важных причин развития привыкания к ним. Кроме того, индукция микросомальных ферментов сказывается на скорости биотрансформации соединений из других химических групп.

Продолжительность действия ряда производных барбитуровой кислоты зави­сит и от скорости их выведения почками. Это относится к соединениям, которые преимущественно (например, барбитал) либо в значительной степени (фенобар­битал) выводятся почками в неизмененном виде. При нарушении функции по­чек действие таких барбитуратов заметно пролонгируется.

Длительность снотворного эффекта зависит также от перераспределения ве­ществ в организме. Имеются в виду главным образом снижение содержания бар­битуратов в тканях мозга и их депонирование в жировой ткани в случае высокой липофильности соединений.

При применении барбитуратов (даже однократном) на следующий день после пробуждения может отмечаться последействие — ощущение вялости, разбитости, нарушение психомоторных реакций, внимания. Чем медленнее выводится (инактивируется) препарат, тем выраженнее последействие. Так, снижение содержа­ния фенобарбитала в плазме крови на 50% от введенной дозы (t_1/2) происходит примерно через 3,5 дня, поэтому последействие наблюдается относительно час­то. В значительно меньшей степени оно отмечается после применения этаминал-натрия (его t_1/2 составляет 30-40 ч).

Для барбитуратов при повторном их применении характерна материальная кумуляция. Наиболее выражена она у препаратов, медленно выделяющихся из организма (например, у фенобарбитала).

При длительном применении барбитуратов развивается дефицит фазы «быст­рого» сна. Как отмечалось, при резкой отмене препаратов возникает так называ­емый феномен «отдачи», который может сохраняться несколько недель.

Непрерывное длительное применение барбитуратов приводит к развитию при­выкания и может быть причиной лекарственной зависимости (психической и фи­зической). При ежедневном использовании барбитуратов привыкание к ним вы­является примерно через 2 нед после начала приема. Скорость развития лекарственной зависимости в значительной степени определяется дозой препа­рата. Если дозы достаточно велики, лекарственная зависимость может развиться через 1-3 мес. Отмена препарата при наличии лекарственной зависимости со­провождается тяжелыми психическими и соматическими нарушениями (синдром абстиненции). Возникают беспокойство, раздражительность, страх, рвота, нару­шение зрения, судороги, ортостатическая гипотензия и др. В тяжелых случаях мо­жет наступить смерть.

Вводят барбитураты обычно внутрь, реже — ректально. Они хорошо всасыва­ются из желудочно-кишечного тракта. Частично связываются с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами). Легко проникают через тканевые ба­рьеры. Выделяются почками.

В основном барбитураты назначают в качестве снотворных средств (за 30-60 мин до сна). Однако в последнее время их использование резко уменьшилось в связи с появлением анксиолитиков бензодиазепинового ряда. Фенобарбитал в качестве снотворного средства практически не применяют. Используют барбиту­раты и как седативные средства (1/3—1/5 и менее от снотворной дозы). Кроме того, фенобарбитал является противоэпилептическим препаратом.

При использовании барбитуратов в терапевтических дозах каких-либо суще­ственных нарушений со стороны внутренних органов и их систем обычно не на­блюдается. Вместе с тем возможны аллергические реакции (кожные поражения, желтуха, лихорадка и др.) Наиболее часто они возникают при назначении фено­барбитала.

Острые отравления барбитуратами возникают в результате случайной или пред­намеренной передозировки. Наступает угнетение ЦНС. При тяжелом отравле­нии развивается кома, сознание отсутствует, рефлекторная активность подавле­на. Угнетаются центры продолговатого мозга. В связи с угнетением дыхательного центра снижается объем дыхания. Падает артериальное давление (гипотензия связана не только с центральным действием, но также с влиянием веществ на сер­дце, ганглии, а также с прямым миотропным сосудорасширяющим действием). Нарушается функция почек.

Лечение острых отравлений заключается в ускорении выведения препарата из организма и в поддержании жизненно важных функций. Если введенный бар­битурат полностью не всосался из желудочно-кишечного тракта, делают про­мывание желудка, дают адсорбирующие средства, солевые слабительные. Для ус­корения выведения уже всосавшегося вещества назначают большие количества растворов электролитов и осмотические мочегонные или фуросемид (см. гла­ву 16), вызывающие быстрое и значительное увеличение диуреза (так назы­ваемый форсированный диурез). Выведению барбитуратов может также способ­ствовать применение щелочных растворов. При очень высоких концентрациях барбитуратов в крови проводят гемосорбцию, а также перитонеальный диализ и гемодиализ.

Одна из основных задач лечения отравлений барбитуратами заключается в налаживании адекватного дыхания и устранении или предупреждении гипоксии. В тяжелых случаях проводят искусственное дыхание. Аналептики (бемегрид, коразол и др.; см. главу 12) назначают только при легких формах отравления; при тяжелом отравлении они не только не способствуют восстановлению дыхания, но могут даже ухудшить состояние пациента. Следует учитывать возможность развития пневмонии. При возникновении гипотензии, коллапса вводят кровь, кровезаменители, а также норадреналин. При почечной недостаточности (олигурия, анурия) нередко показан гемодиализ. Прогноз зависит от дозы снотворно­го вещества, своевременности начала лечения, состояния организма.

Изложенные принципы лечения острых отравлений барбитуратами использу­ют и при передозировке снотворных средств из других групп.

Хроническое отравление чаще всего возникает при приеме барбитуратов, об­ладающих выраженной кумуляцией (фенобарбитал). Проявляется это апатией, сонливостью, слабостью, нарушением равновесия, нечленораздельной речью, головокружением. Возможны галлюцинации, психомоторное возбуждение, судо­роги. Могут страдать также кровообращение, пищеварение, функции печени, почек. При этом следует учитывать возможность развития лекарственной зави­симости, при которой нельзя тотчас прекращать введение препарата, так как воз­никает синдром абстиненции. В связи с этим при лечении хронических отравле­ний дозы барбитурата снижают постепенно до полной его отмены. Одновременно проводят симптоматическое лечение и психотерапию.

Ряд снотворных средств относится к алифатическим соединениям. Одним из них является хлоралгидрат. Это первое синтетическое снотворное, использованное в практической медицине. Оказывает выраженный снотворный эффект. Способствует развитию сна продолжительностью до 8 ч. От барбитуратов отличается тем, что прак­тически не нарушает структуру сна. В больших дозах вызывает наркоз. Наркотическая широта у хлоралгидрата небольшая (быстро наступает угнетение центров продолгова­того мозга).

Всасывается из кишечника быстро. Свободно проходит через тканевые барьеры. В орга­низме превращается в трихлорэтанол (по свойствам аналогичен хлоралгидрату). Хлорал­гидрат в небольшой степени стимулирует синтез микросомальных ферментов печени. Метаболиты и конъюгаты хлоралгидрата выделяются почками.

При повторном введении хлоралгидрата к нему развивается привыкание, возможна лекарственная зависимость (психическая и физическая). Кумуляция практически не возникает.

Применяют препарат внутрь или ректально (в клизмах) в качестве снотворного (за 15-30 мин до сна), седативного или противосудорожного средства.

Хлоралгидрат обладает рядом отрицательных свойств. К ним относится возможное неблагоприятное влияние на паренхиматозные органы: печень, почки, сердце. Проявля­ются данные токсические эффекты главным образом на фоне патологических изменений этих органов, а также при передозировке. Кроме того, хлоралгидрат оказывает выражен­ное раздражающее действие, поэтому его обычно назначают в сочетании со слизями. Наи­более целесообразно кратковременное применение хлоралгидрата (1-3 дня).

Применяют снотворные средства достаточно широко. При назначении этих препаратов следует учитывать возможность развития привыкания к ним и лекар­ственной зависимости. Поэтому целесообразно назначать их в минимальной эф­фективной дозе и не дольше 1 мес либо делать интервалы между приемами 2-3 дня. Необходимо ориентировать пациентов в способности препаратов вызывать последействие, что может отрицательно влиять на их профессиональную деятель­ность. Важно также иметь в виду взаимодействие с другими лекарственными ве­ществами и этиловым спиртом. Нельзя не учитывать и изменение фармакокине­тики снотворных средств при патологии печени и почек. Отменять препараты следует постепенно, чтобы не развился синдром «отдачи» (а при физической ле­карственной зависимости — абстинентный синдром).

Несмотря на значительное число снотворных средств, создание новых, более совершенных препаратов, способствующих нормализации сна, по-прежнему остается одной из важных задач фармакологии. Необходимо, чтобы наряду с высокой активностью, отсутствием побочных эффектов и большой терапевти­ческой широтой новые снотворные средства не приводили бы к нарушению соотношения фаз сна, не вызывали кумуляции, привыкания и лекарственной зависимости.

Глава 8

БОЛЕУТОЛЯЮЩИЕ (АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ) СРЕДСТВА

Причиной острых и хронических болевых ощущений могут быть как органи­ческие, так и психогенные нарушения. Боль возникает при повреждающих воз­действиях на кожу, слизистые оболочки, связки, мышцы, суставы, внутренние органы. Нередко боль обусловлена нарушением функции самой нервной систе­мы. Это так называемые нейропатические боли, связанные с прямой травмой периферических нервов или мозговой ткани, с ишемией, инфекцией, разраста­нием опухолей и т.д.

С учетом очень большой распространенности патологических процессов, со­провождающихся болями, которые могут сохраняться месяцами и годами, зна­чимость болеутоляющих средств трудно переоценить. Устранение или облегче­ние боли анальгетиками улучшает физическое и психическое состояние пациента, что благоприятно сказывается на его профессиональной и социальной жизни.

Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами, которые получили название «ноцицепторы». Они представляют собой окончания древо­видно-разветвленных афферентных волокон, расположенных в коже, мышцах, суставных капсулах, надкостнице, внутренних органах и т.д. Повреждающими (ноцицептивными) раздражителями могут быть механические, термические и химические воздействия. Причиной боли нередко является патологический про­цесс (например, воспаление). Известны эндогенные вещества, которые, воздей­ствуя на ноцицепторы, способны вызывать болевые ощущения (брадикинин, гистамин, серотонин, ионы калия и др.). Простагландины (например, Е₂) повышают чувствительность ноцицепторов к химическому (и термическому) раздражению.

Вызванные болевым раздражением импульсы распространяются по C- и А_δ-волокнам и поступают в задние рога спинного мозга (рис. 8.1). Здесь происходит первое переключение с афферентных волокон на вставочные нейроны. Отсюда возбуждение распространяется по ряду путей. Один из них — восходящие аффе­рентные тракты. Они проводят возбуждение к вышележащим отделам — ретику­лярной формации, таламусу, гипоталамусу, к базальным ганглиям, лимбической системе и коре большого мозга. Сочетанное взаимодействие этих структур при­водит к восприятию и оценке боли с последующими поведенческими и вегета­тивными реакциями. Второй путь — передача импульсов на мотонейроны спин­ного мозга, что проявляется двигательным рефлексом. Третий путь осуществляется за счет возбуждения нейронов боковых рогов, в результате чего активируется адренергическая (симпатическая) иннервация.

Функционирование нейронов задних рогов спинного мозга регулируется супраспинальной антиноцицептивной системой. Последняя представлена комп­лексом структур, оказывающих нисходящее тормозное влияние на передачу бо­левых стимулов с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны. На­пример, показано, что электрическое раздражение околоводопроводного серого вещества или парагигантоклеточного ретикулярного ядра либо микроинъекция в

них энкефалинов вызывает снижение болевой чувствительности. Осуществляется нисходящее торможение за счет серотонинергических, норадренергических и, оче­видно, пептидергических (энкефалинергических и др.) нейронов.

Следует учитывать и наличие значительного числа различных эндогенных пеп­тидов, в том числе с анальгетической активностью (энкефалины, β-эндорфин, динорфины, эндоморфины), а также альгетическими свойствами (например, суб­станция Р). Последние вызывают или усиливают болевые ощущения. Кроме того, недавно выделен эндогенный пептид, названный ноцицептином. Он специфи­чески взаимодействует со специальными рецепторами, отличающимися от опиоидных рецепторов, и принимает участие в регуляции ноцицепции. В тканях моз­га образуются и многие другие биологически активные вещества, которые могут играть роль не только медиаторов, но и модуляторов передачи болевых стимулов. В качестве последних выступают и некоторые нейрогормоны.

Пептиды с анальгетической активностью (опиоиды) взаимодействуют со спе­цифическими опиоидными рецепторами, которые обнаружены в большинстве образований, принимающих участие в проведении и восприятии боли. Выявлено несколько типов опиоидных рецепторов, различающихся по чувствительности к эндогенным и синтетическим опиоидам.

С возбуждением каждого типа рецепторов связывают определенные физиоло­гические эффекты (табл. 8.1).

Выделен и ряд подтипов опиоидных рецепторов, имеющих определенную функ­циональную значимость. Так, супраспинальную анальгезию связывают с μ₁-, κ₃-,δ₁- и δ₂-подтипами, а спинальную — с μ₂-,δ₂- и κ₁-подтипами.

Таким образом, в организме существует сложная нейрогуморальная антиноцицептивная система. В случае ее недостаточности (при чрезмерно выраженном или длительном повреждающем воздействии) болевые ощущения приходится подавлять с помощью болеутоляющих средств.

Анальгетики — препараты, которые при резорбтивном действии избирательно подавляют болевую чувствительность. Они не выключают сознание и не угнета­ют другие виды чувствительности. Исходя из фармакодинамики соответствую­щих препаратов, их подразделяют на следующие группы.

I. Средства преимущественно центрального действия

А. Опиоидные (наркотические) анальгетики

1. Агонисты

2. Агонисты-антагонисты и частичные агонисты

Б. Неопиоидные препараты с анальгетической активностью

1. Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики (производные парааминофенола)

2. Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия

II. Средства преимущественно периферического действия

Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики (производные салициловой кислоты, пиразолона и др.; см. в главе 24 в разделе «Нестероидные проти­вовоспалительные средства»).

В этой главе будут рассмотрены анальгетики, действующие преимущественно на ЦНС.

8.1. ОПИОИДНЫЕ (НАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ И ИХ АНТАГОНИСТЫ

Фармакологические эффекты опиоидных анальгетиков и их антагонистов обус­ловлены взаимодействием с опиоидными рецепторами, которые обнаружены как в ЦНС, так и в периферических тканях.

Исходя из принципа взаимодействия анальгетиков этой группы с опиоидны­ми рецепторами, их можно представить в виде следующих групп.

Агонисты

Морфин

Промедол

Фентанил

Суфентанил

Агонисты-антагонисты и частичные агонисты

Пентазоцин

Налбуфин

Буторфанол

Бупренорфин

Многие опиоидные анальгетики относятся к первой группе веществ. Однако в этом качестве могут быть использованы и агонисты-антагонисты, если у них до­минируют свойства агонистов (например, пентазоцин), а также частичные аго­нисты. В связи с тем что эти анальгетики взаимодействуют с опиоидными рецеп­торами, их называют опиоидами.

Опиоидные анальгетики оказывают выраженное угнетающее влияние на ЦНС. Оно проявляется анальгетическим, снотворным, противокашлевым действием. Кроме того, большинство из них изменяют настроение (возникает эйфория) и вызывают лекарственную зависимость (психическую и физическую).

К группе опиоидных анальгетиков относится ряд препаратов, получаемых как из растительного сырья, так и синтетическим путем.