I. Введение

ПРЕДИСЛОВИЕ

Благодаря высокому темпу развития фармакологии практическая медицина обогатилась множеством высокоэффективных лекарственных средств. Большие успехи достигнуты в области фундаментальных исследований, направленных на выяснение принципов действия лекарственных веществ и создание рациональной основы для их лечебного и профилактического применения. Учитывая, что фармакотерапия является универсальным методом лечения большинства заболеваний, знание фармакологии абсолютно необходимо для врача любой специальности. Хорошая ориентировка в фармакологии важна и потому, что современные препараты обладают очень высокой активностью, и поэтому неправильное назначение их может нанести значительный вред больному. В связи с этим крайне важна серьезная подготовка студентов-медиков в области фармакологии. Фундаментальные проблемы фармакологии студенты изучают на III курсе. Затем они знакомятся с ее практическим аспектом — с фармакотерапией. Естественно, что последняя должна быть в центре внимания всех клинических кафедр с III по VI курс. Завершается подготовка изучением на VI курсе клинической фармакологии. Только такая преемственность и непрерывность обучения фармакологии могут обеспечить знание этой важнейшей дисциплины и умение эффективно использовать приобретенные знания при решении конкретных задач фармакотерапии.

Предлагаемый учебник содержит основы фармакологии с некоторыми элементами фармакотерапии. В нем кратко изложены наиболее важные разделы современной фармакологии и дана характеристика основных представителей каждой группы лекарственных средств.

Настоящее издание учебника по сравнению с предыдущим переработано и дополнено новыми данными, препаратами и главами.

Учебник предназначен для студентов медицинских институтов и медицинских факультетов университетов. По структуре и содержанию он соответствует программе по фармакологии для студентов III курса, утвержденной Министерством здравоохранения РФ. Надеюсь, что книга будет также полезна для врачей и фармацевтов.

Пользуюсь приятной возможностью поблагодарить моих дорогих сотрудников за участие в обсуждении многих глав учебника, а также за помощь в подготоке иллюстративного материала и техническое оформление рукописи. Особенно признателен Е.Ю. Леминой, Л.С. Лыковой и Н.Г. Бондарчук.

Д.А. Харкевич, январь 2008 г., Москва

I. Введение

1. СОДЕРЖАНИЕ ФАРМАКОЛОГИИ И ЕЕ ЗАДАЧИ. ПОЛОЖЕНИЕ СРЕДИ ДРУГИХ МЕДИЦИНСКИХ ДИСЦИПЛИН. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАКОЛОГИИ

Фармакология — это наука о взаимодействии химических соединений с живыми организмами. В основном фармакология изучает лекарственные средства, применяемые для лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний. Одна из важнейших задач фармакологии заключается в изыскании новых эффективных и безопасных лекарственных средств.

Диапазон фармакологических исследований очень широк. Он включает изучение влияния веществ на биологические системы разной сложности — от целостного организма до отдельных клеток, субклеточных образований, рецепторов и ферментов. Изменения в функционировании биологической системы, вызванные химическими веществами, служат проявлением их биологического действия (активности).

Будучи медико-биологической наукой, фармакология тесно связана с разными областями экспериментальной и практической медицины. Так, фармакология оказывает большое влияние на развитие многих других медико-биологических дисциплин, особенно физиологии и биохимии. Например, с помощью вегетотропных веществ удалось раскрыть тонкие механизмы синаптической передачи, осуществляемой при участии медиаторов. Получение веществ, позволяющих направленно блокировать определенные ферменты или ускорять их синтез, способствовало развитию энзимологии. Многие сложные функции центральной нервной системы (ЦНС) стали доступны для изучения благодаря нейротропным средствам. Для экспериментаторов основная ценность фармакологических веществ заключается в том, что они предоставляют широкие возможности для управления многими биохимическими и физиологическими процессами и анализа механизмов, лежащих в их основе.

Очень велико значение фармакологии для практической медицины. В результате создания значительного ассортимента высокоэффективных препаратов фармакотерапия стала универсальным методом лечения большинства заболеваний. Широкое распространение в медицине получили средства, угнетающие и возбуждающие центральную и периферическую нервную систему; повышающие и понижающие артериальное давление; стимулирующие сердечную деятельность, дыхание; регулирующие кроветворение, свертывание крови, обменные процессы и др. Важную роль играют противомикробные и противопаразитарные средства, применяемые для лечения и профилактики инфекционных заболеваний.

Прогресс фармакологии неизбежно сказывается на развитии клинических дисциплин. Так, появление средств для наркоза, местных анестетиков, курареподобных средств, ганглиоблокаторов и других препаратов способствовало успеху хирургии. Качественно новый этап в развитии психиатрии связан с открытием психотропных средств. Выделение и синтез гормональных веществ существенно изменили результаты лечения пациентов с эндокринными заболеваниями. Эффективное лечение бактериальных инфекций стало возможным только после получения антибиотиков и сульфаниламидных препаратов. Пересадку органов удалось осуществить главным образом благодаря созданию иммунодепрессивных средств. Таких примеров можно привести много (табл. I.1).

В связи с большой значимостью фармакотерапии для практической медицины знание фармакологии абсолютно необходимо для врача любой специальности. Это приобрело особое значение еще и потому, что большинство современных лекарственных веществ обладают очень высокой активностью, поэтому малейшая неточность в их назначении может стать причиной неблагоприятных эффектов, пагубно отражающихся на состоянии пациента.

Значение фармакологии для клиники подчеркивается и тем, что за последние годы в самостоятельную дисциплину выделилась клиническая фармакология, изучающая взаимодействие лекарственных веществ с организмом человека (преимущественно в условиях патологии).

Естественно, что важнейшей задачей фармакологии является изыскание новых лекарственных средств. Основной путь их создания — это химический синтез. Используются также природные соединения из растений, тканей животных, минералов. Многие ценные препараты являются продуктами жизнедеятельности грибов, микроорганизмов. Поиск и испытание новых лекарственных средств основываются на тесном сотрудничестве фармакологов с химиками и клиницистами.

Все сказанное объясняет разнообразие научных направлений, разрабатываемых в фармакологии. Это могут быть как фундаментальные проблемы, посвященные изучению механизма действия веществ, так и прикладные и даже практические аспекты, связанные с получением новых препаратов и их внедрением в медицинскую практику.

Прогресс в области лекарствоведения привел к тому,.что выделился и в той или иной степени обособился ряд научных дисциплин и направлений. К ним относятся, помимо экспериментальной и клинической фармакологии, фармация, токсикология, иммунофармакология, фармакогенетика, химиотерапия инфекций, химиотерапия опухолевых заболеваний и др.

История фармакологии столь же продолжительна, как и история человечества. В течение многих тысячелетий поиск, изготовление и применение лекарственных препаратов (обычно растительного происхождения) проводились эмпирически. Однако уже в IX в. арабы предприняли попытку систематизации и стандартизации использовавшихся в то время препаратов. С этой целью были созданы специальные книги, являющиеся прообразом современной фармакопеи. В Европе первая печатная фармакопея была издана в Италии в XV в. Затем фармакопеи появились в Англии (XVII в.), Франции (XVII в.), России (XVIII в.), США (XIX в.). Значительным шагом вперед явились выделение в начале XIX в. очищенных алкалоидов (морфин, хинин и др.) и первый синтез органического вещества (мочевина). Столь же важным событием было внедрение в начале XIX в. в фармакологические исследования экспериментов на животных. В середине прошлого века в Юрьевском (Тартуском) университете была организована первая в мире лаборатория экспериментальной фармакологии. Все это создало необходимую основу для становления научной фармакологии.

Постепенно число фармакологических лабораторий увеличивается. Расширяются исследования по изучению механизма и локализации действия веществ. Создаются новые препараты. Так, начиная с 40-х годов XIX в. в медицинскую практику были внедрены первые средства для наркоза (эфир, хлороформ, азота закись), снотворное средство хлоралгидрат, местноанестезирующее средство кокаин и ряд других веществ.

В начале XX в. были сформулированы основные принципы химиотерапии инфекций, оказавшие важнейшее влияние на ее дальнейшее развитие. Синтезируется первый противосифилитический препарат сальварсан. В это же время выделен первый витамин (B₁). Появились первые противоаритмические средства (хинидин).

20-е годы знаменательны получением инсулина и открытием пенициллина. В 30-е годы крупным событием стало установление антибактериальной активности у сульфаниламидов. К этому же периоду относится синтез высокоэффективного инсектицида ДДТ (см. табл. I.1).

Наиболее значительными достижениями 40-х годов являются получение и внедрение в практику пенициллина, стрептомицина и других антибиотиков; выделение глюкокортикоидов и их применение в качестве противовоспалительных и противоаллергических средств; установление противобластомной активности у азотистых ипритов; применение кураре в анестезиологии и создание синтетических курареподобных средств; выделение кристаллического витамина В₁₂.

Большие успехи фармакологии относятся к 50-м годам. Прежде всего следует отметить создание первых эффективных психотропных средств (аминазин, мепробамат, имипрамин и др.). Начинается стремительное развитие фундаментальной и клинической психофармакологии. В этом же десятилетии были синтезированы первые противодиабетические средства для приема внутрь, первые β-адреноблокаторы, анаболические стероиды. Получены эффективные противобластомные средства — алкилирующие вещества и антиметаболиты. Предложены гормональные контрацептивные средства для энтерального применения.

Высокий темп исследований сохраняется и в последующие два десятилетия. В 60-е годы арсенал противомикробных средств пополнили полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, рифамицины. Большое внимание привлекли новые группы препаратов — блокаторы кальциевых каналов и блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов. Синтезируется значительное число активных нестероидных противовоспалительных средств. Внедряются в практику многие анксиолитики бензодиазепинового ряда, а также препараты для нейролептанальгезии.

В 70-е годы широко разворачиваются исследования простагландинов, некоторые из них начинают применять в акушерско-гинекологической практике. В этот период сделан ряд крупных открытий. Так, было установлено ингибирующее влияние нестероидных противовоспалительных средств на синтез простагландинов; открыта система простациклин—тромбоксан; выделены эндогенные опиоидные пептиды. Созданы первые блокаторы ангиотензиновых рецепторов и ангиотензинпревращающего фермента. Синтезирован высокоэффективный противогерпетический препарат ацикловир. Появились первые избирательные ингибиторы синтеза холестерина (статины).

Достаточно плодотворными оказались и 80-е годы. Для лечения язвенной болезни был создан принципиально новый тип препаратов — ингибиторы протонового насоса. Открыта способность ряда препаратов активировать калиевые каналы и показана их эффективность при терапии артериальной гипертензии. Выделены эндотелиальные релаксирующий и констрикторный факторы, а также натрийуретический фактор предсердий. Создан фибринолитический препарат избирательного действия — тканевый активатор профибринолизина. Установлено, что в эксперименте некоторые блокаторы определенного подтипа глутаматных рецепторов, так называемых NMDA-рецепторов, предупреждают дегенеративные изменения нейронов ЦНС при ишемии. Получены эффективные противомикробные средства — фторхинолоны. Создан ингибитор 5α-редуктазы финастерид, применяемый при гиперплазии предстательной железы. Показано благоприятное влияние на больных СПИДом препарата зидовудина (азидотимидина). Биотехнологическими методами был получен инсулин человека.

В 90-х годах в медицинскую практику были внедрены рекомбинантные колониестимулирующие факторы. Создана новая группа противовоспалительных средств — избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2. Получены препараты, влияющие на систему лейкотриенов: ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон), а также блокаторы лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст). Синтезирован непептидный блокатор ангиотензиновых рецепторов (лозартан). Созданы гипотензивные средства, избирательно взаимодействующие с имидазолиновыми рецепторами (моксонидин). Открыта роль NO в действии нитроглицерина, натрия нитропруссида. Синтезированы ингибиторы NO-синтетазы. Получены блокаторы рецепторов фактора, активирующего тромбоциты. В качестве противорвотных средств нового типа действия были предложены блокаторы серотониновых 5-НТ₃-рецепторов. Появились новые цефалоспорины, полусинтетические аналоги эритромицина и многие другие препараты. Создан первый препарат (витравен) на основе принципа «антисенсовых олигонуклеотидов».

Даже такой краткий обзор достижений фармакологии дает представление о необычайно высоких темпах ее развития и о первостепенной значимости для медицинской науки и здравоохранения.

2. КРАТКИЙ ОЧЕРК ИСТОРИИ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

В Древней Руси долгое время основными советчиками в использовании лекарственных средств были странники, знахари, волхвы. Естественно, что они располагали лишь случайными данными и их рекомендации обычно не были достаточно обоснованы. Постепенно накапливались знания о лекарствах. Особенно активно собирали и систематизировали имевшиеся сведения о лечебных травах монахи. Стали появляться первые рукописные труды по лекарствоведению (травники), например «Изборник Святослава» (1073), травник, известный под названием «Благопрохладный вертоград» (1534). Эти и подобные им сочинения содержат описание заморских и русских лекарств (зелий) того времени.

В допетровской Руси лекарственные средства находились главным образом в руках лекарей и знахарей. Однако сохранившиеся документы свидетельствуют о том, что снабжение лекарствами в значительной степени осуществлялось и через специальные зелейные лавки. В 1581 г. в Москве была открыта первая аптека. В начале XVII в. в Москве был учрежден Аптекарский приказ, который ведал медицинским делом страны, в том числе заготовкой и закупкой лекарств. Появляются первые аптекарские огороды, где культивировали лекарственные растения.

Большое значение в развитии лекарствоведения имели реформы Петра I. Так, специальным указом в Москве были открыты 8 аптек, вне которых торговать лекарствами было запрещено. Создаются новые аптекарские огороды. Самый большой аптекарский огород был организован в Санкт-Петербурге (в настоящее время это территория Ботанического сада РАН). При Петре I вместо Аптекарского приказа была образована Аптекарская канцелярия, которая позднее стала называться Медицинской коллегией, а затем Медицинской канцелярией.

Для унификации изготовления и качества лекарственных средств в 1778 г. издается первая Государственная фармакопея на латинском, а в 1866 г. — на русском языке.

Первое отечественное руководство по лекарствоведению издано в 1783 г. Называлось оно «Врачебное веществословие или описание целительных растений, во врачевстве употребляемых...» (рис. I.1). Автором его был акушер-гинеколог проф. Н. Максимович-Амбодик (Санкт-Петербург).

Однако основные отечественные руководства по лекарствоведению появились только после открытия университетов, в которых стали преподавать эту дисциплину.

В конце XVIII—начале XIX в. стала развиваться научная фармакология. Большая заслуга в становлении отечественной фармакологии принадлежит профессорам Р. Бухгейму, А.П. Нелюбину, А.А. Иовскому, А.А. Соколовскому, В.И. Дыбковскому, О.В. Забелину, Е.В. Пеликану, И.М.Догелю и др. Благодаря им экспериментальные методы стали использовать как в научной работе, так и в преподавании фармакологии.

Зародилась экспериментальная фармакология в Юрьевском (Тартуском) университете. Как уже отмечалось, здесь в 1849 г. Р. Бухгеймом (1820—1879) создана первая в мире лаборатория экспериментальной фармакологии.

Крупнейшим медицинским научным центром в России была Медико-хирургическая академия в Санкт-Петербурге. Она объединяла блестящую плеяду ученых, в том числе ряд фармакологов. Так, А.П. Нелюбин (1785-1858) известен своими исследованиями кавказских минеральных вод и 3-томным руководством «Фармакография, или химико-врачебные предписания приготовления и употребления новейших лекарств» (первое издание вышло в 1827 г.; рис. I.2).

О.В. Забелин (1834—1875) организовал при академии специальную фармакологическую лабораторию. Здесь был выполнен ряд экспериментальных работ, в том числе 11 диссертаций. Е.В. Пеликан (1824—1884), будучи профессором судебной химии и токсикологии, прославился работами по изучению механизма действия кураре и препаратов строфанта.

В 1835г. вышел в свет учебник московского фармаколога А. А. Иовского (1796— 1884) «Начертание общей фармакологии» (рис. I.3). Экспериментальная фармакология в Московском университете стала развиваться благодаря работам А.А. Соколовского (1822—1891), посвященным вопросам нейрофармакологии. Его перу принадлежат также руководства «Курс органической фармакодинамики» (1869), «Неорганическая фармакология» (1871) и др. (рис. I.4 и I.5).

В Киевском университете начало экспериментальной фармакологии было положено В.И. Дыбковским (1830—1870), который интересовался в основном

фармакологией кардиотропных веществ. В.И. Дыбковский является автором лекций по фармакологии (1871; рис. I.6).

Профессор Казанского университета И.М.Догель (1830-1916) выполнил ряд фундаментальных исследований по сравнительной анатомии, физиологии и фармакологии сердечно-сосудистой системы. В одной из своих работ И.М. Догель впервые показал возможность рефлекторного воздействия веществ на внутренние органы.

Большую роль в развитии фармакологии сыграли экспериментальные и клинические работы ряда крупных физиологов и клиницистов. Так, хорошо известны исследования средств для наркоза, выполненные знаменитым хирургом Н.И. Пироговым и физиологом A.M. Филомафитским. Ряд интересных работ в области фармакологии нейротропных средств принадлежит основоположнику отечественной физиологии И.М. Сеченову. Выдающийся русский терапевт С.П. Боткин с сотрудниками проводил широкое изучение кардиотропных средств.

Значительное влияние на развитие отечественной фармакологии оказал И.П. Павлов. Он начал свою деятельность в области фармакологии в клинике С.П. Боткина, где руководил экспериментальной лабораторией в течение 11 лет (1879—1890). Здесь под руководством И.П. Павлова изучались сердечные гликозиды, жаропонижающие средства, ряд ионов и др.

С 1890 по 1895 г. И.П. Павлов возглавлял кафедру фармакологии Военно-медицинской академии в Санкт-Петербурге. Таким образом, он работал в области экспериментальной фармакологии в течение 16 лет. Многие из его учеников стали известными фармакологами: В.В. Савич, И.С. Цитович, Д.А. Каменский и др.

Интерес к фармакологии И.П. Павлов сохранил в течение всей жизни. Он по праву считается одним из основоположников психофармакологии. Впервые в истории науки И.П. Павлов и его сотрудники изучали влияние веществ (бромидов, кофеина) на высшую нервную деятельность у здоровых животных и при экспериментально вызванных неврозах. Высокой оценки заслуживают работы школы И.П. Павлова, посвященные исследованию воздействия разнообразных веществ — кислот, щелочей, спирта этилового, горечей — на пищеварение.

Яркой личностью в истории фармакологии был Н.П. Кравков (1865—1924). Он был избран заведующим кафедры фармакологии Военно-медицинской академии вскоре после И.П. Павлова (в 1899 г.) и руководил ею в течение 25 лет, до последних дней своей жизни. Н.П. Кравков отличался необычайно широким научным диапазоном. Это был выдающийся ученый, хорошо чувствовавший новые, прогрессивные направления развития науки. Большое внимание Н.П. Кравков уделял проблемам общей фармакологии: выяснению зависимости биологического эффекта от дозы и концентрации веществ, комбинированному действию фармакологических средств и др. Значительный интерес представляют его работы по изучению зависимости между структурой соединений (в том числе их пространственной конфигурацией) и их физиологической активностью. Н.П. Кравков положил начало исследованиям в области «патологической фармакологии» — изучению фармакодинамики и фармакокинетики веществ на фоне экспериментально вызванных патологических состояний (например, атеросклероза, воспаления). Кроме того, в лаборатории Н.П. Кравкова исследовалось действие веществ на изолированное сердце, почку, селезенку людей, умерших от различных заболеваний (инфекционных и др.). Многие исследования были посвящены фармакологии сердечно-сосу дистой системы, эндокринных желез, обмена веществ. Несомненный интерес представляют работы Н.П. Кравкова по токсикологии (изучение кавказских бензинов, некоторых боевых отравляющих веществ).

Характерной чертой деятельности Н.П. Кравкова являлось его постоянное стремление приблизить данные экспериментальной фармакологии к практической медицине. Так, он впервые предложил препарат для внутривенного наркоза (гедонал). Ему принадлежит также идея комбинированного наркоза (гедонал с хлороформом).

Н.П. Кравков был блестящим лектором и педагогом. Он написал 2-томное руководство «Основы фармакологии», которое многократно переиздавалось и служило настольной книгой многим поколениям врачей и фармакологов (рис. I.7). Н.П. Кравков создал большую школу фармакологов (С.В. Аничков, В.В. Закусов, М.П. Николаев, Г.Л. Шкавера и др.). Научная деятельность Н.П. Кравкова была высоко оценена советским правительством. В 1926 г. ему присуждена (посмертно) премия им. В.И. Ленина. Н.П. Кравков по праву считается основоположником отечественной фармакологии.

Развитие отечественной фармакологии связано с деятельностью многих других крупных ученых. Так, в I Ленинградском медицинском институте в течение 43 лет кафедрой фармакологии руководил А.А. Лихачев (1866—1942). Он выполнил ряд важных работ по фармакологии теплообмена и газообмена у человека, а также по токсикологии боевых отравляющих веществ.

Многие годы посвятил фармакологии ученик И.П. Павлова профессор В.В. Савич (1874—1936). С 1921 по 1935 г. он возглавлял кафедру фармакологии Ленинградского ветеринарного института, а с 1924 г. (после смерти Н.П. Кравкова) — отдел фармакологии ГИЭМ (затем ВИЭМ). В.В. Савич и его сотрудники проводили исследования по фармакологии водного обмена, вегетативной иннервации, условных рефлексов, фармакологии магния, камфоры, скипидара, а также в других областях. Под редакцией В.В. Савича осуществлено переиздание «Основ фармакологии» Н.П. Кравкова. Одним из сотрудников В.В. Савича была профессор М.М. Николаева, которая впоследствии в течение ряда лет возглавляла кафедру фармакологии фармацевтического факультета I Московского медицинского института (ММИ).

Широкое признание получила деятельность М.П. Николаева (1893—1949), работавшего последний период жизни в должности профессора кафедры фармакологии I ММИ. Особый интерес представляют работы М.П. Николаева и его учеников в области «патологической фармакологии». М.П. Николаев является автором превосходного «Учебника по фармакологии» (1948), «Экспериментальных основ фармакологии и токсикологии» (1941) и др.

Профессор К.Д. Саргин (1895-1940) известен своими работами, и в том числе руководством, по биологической стандартизации лекарственного сырья и препаратов.

Многие исследования по фармакологии лекарственных средств из растительного сырья флоры Западной Сибири выполнены в Томском медицинском институте Н.В. Вершининым (1867— 1951) и сотрудниками. Благодаря трудам Н.В. Вершинина в медицинскую практику была внедрена синтетическая левовращающая камфора.

В течение 33 лет кафедру фармакологии II ММИ возглавлял В.И. Скворцов (1879—1958). Его основные интересы были связаны с фармакологией вегетативной нервной системы, фармакологией снотворных средств, биохимической и общей фармакологией, а также рядом проблем по токсикологии. В.И. Скворцов является автором учебника по фармакологии, который переиздавался 8 раз.

Крупным фармакологом и токсикологом был А. И. Черкес (1894—1974), руководивший кафедрой фармакологии Киевского медицинского института в течение 28 лет. Многие годы он занимался проблемами биохимической фармакологии. Наиболее важными являются его работы о влиянии сердечных гликозидов на метаболизм нормального и патологически измененного миокарда. Значительное внимание А.И. Черкес уделял фармакологии веществ, влияющих на тонус кровеносных сосудов. Активно участвовал он и в разработке проблем промышленной и военной токсикологии. А.И. Черкес опубликовал ряд монографий и руководств.

Большое влияние на развитие отечественной фармакологии и токсикологии оказал Н.В.Лазарев (1895—1974). В течение многих лет он возглавлял лабораторию токсикологии и кафедру фармакологии Военно-морской медицинской академии, затем — лабораторию фармакологии в НИИ онкологии МЗ СССР. Н.В. Лазарев широко известен своими работами в области промышленной токсикологии, а также исследованиями зависимости между физико-химическими свойствами веществ и их биологической активностью. Большое внимание он уделял моделированию патологических процессов и их экспериментальной терапии. Н.В.Лазарев — автор и редактор более 20 монографий, в том числе таких, как «Основы промышленной токсикологии» (1938), «Вредные вещества в промышленности» (6 изданий за 1935—1969 гг.), «Наркотики» (1940), «Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально-терапевтических исследований» (1954) и др. По инициативе и под редакцией Н.В. Лазарева в 1961 г. издано 2-томное «Руководство по фармакологии». В лаборатории Н.В. Лазарева был создан ряд лекарственных препаратов (дибазол, пентоксил, метилурацил).

Широко известным фармакологом был ученик Н.П. Кравкова С.В. Аничков (1892-1981). Он руководил кафедрами фармакологии в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, в Ленинградском санитарно-гигиеническом институте; с 1948 г. и до конца своих дней возглавлял отдел фармакологии в Институте экспериментальной медицины АМН СССР.

Научные интересы С.В. Аничкова были весьма разнообразны. В течение многих лет он занимался фармакологией медиаторных средств. Большой объем исследований был посвящен веществам, влияющим на хеморецепторы каротидных клубочков. Многие работы лаборатории С.В. Аничкова посвящены нейроэндокринологии, фармакологии трофических процессов, токсикологии БОВ. С.В. Аничков с сотрудниками опубликовал ряд монографий: «Фармакология холинорецепторов каротидного клубочка» (1962), «Нейрогенные дистрофии и их фармакотерапия» (1969), «Избирательное действие медиаторных средств» (1974), «Нейрофармакология» (1982). Кроме того, он совместно с М.Л. Беленьким издал «Учебник фармакологии» (1954, 1968).

С.В. Аничков воспитал большую школу фармакологов, он являлся Почетным президентом Международного и Всесоюзного научных обществ фармакологов.

Важную роль в развитии советской фармакологии сыграл ученик Н.П. Кравкова В.В. Закусов (1903—1986). На протяжении многих лет он работал на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, заведовал кафедрами фармакологией в I и III Ленинградских медицинских институтах, Военно-медицинской академии в Куйбышеве, в I ММИ. В течение 25 лет он был директором Института фармакологии АМН СССР. Основные его работы посвящены исследованию влияния фармакологических средств на синаптическую передачу возбуждения в ЦНС. Большое внимание В.В. Закусов уделял фармакологии коронарного кровообращения. В.В. Закусовым и его сотрудниками предложен ряд новых психотропных препаратов, анестетиков, миорелаксантов, ганглиоблокирующих, антиангинальных и противоаритмических средств. Он является автором ряда монографий: «Экспериментальные данные по фармакологии центральной нервной системы» (1947), «Фармакология нервной системы» (1953), «Фармакология центральных синапсов» (1973) и др. В.В. Закусов опубликовал также учебник «Фармакология» (1960, 1966) и ряд учебных пособий.

В.В. Закусов был крупным организатором науки. Он создал Институт фармакологии АМН СССР, был одним из инициаторов и активных участников образования Всесоюзного научного общества фармакологов (являлся его первым председателем) и Международного союза фармакологов. Многие годы В.В. Закусов был представителем СССР в комиссии по наркотикам при Организации Объединенных Наций, экспертом Всемирной организации здравоохранения, членом Исполкома Международного союза фармакологов.

Следует специально отметить заслуги В.В. Закусова в воспитании большой школы фармакологов.

В развитии химиотерапии инфекций заметную роль сыграли исследования З.В. Ермольевой (1898—1974). В тяжелые годы Великой Отечественной войны З.В. Ермольева получила пенициллин. Широко известны ее работы по интерферону, экмолину, многим антибиотикам. З.В. Ермольева является автором ряда монографий по фармакологии этих препаратов.

Достижения в области изыскания и изучения противобластомных средств в значительной степени связаны с именем Л.Ф. Ларионова (1902—1971). Его основные исследования обобщены в монографии «Химиотерапия злокачественных опухолей» (1962).

В царской России не было фармакологических научно-исследовательских учреждений, практически полностью отсутствовало и промышленное производство лекарственных препаратов. За время существования Советского государства был создан ряд институтов и лабораторий, занимающихся разработкой наиболее важных проблем современной фармакологии: Институт фармакологии АМН, Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе (ВНИХФИ) в Москве и аналогичный институт в Екатеринбурге, Всесоюзный институт лекарственных растений, отдел фармакологии в Институте экспериментальной медицины АМН и др. Резко возросли объем и уровень научных исследований на кафедрах фармакологии медицинских институтов и факультетов вузов страны.

Определенных успехов достигла химико-фармацевтическая промышленность. В стране было создано значительное число крупных предприятий по производству продуктов сложного органического синтеза и природных соединений, антибиотиков, эндокринных препаратов из органов животных, препаратов из растительного сырья и др. Однако химико-фармацевтическая промышленность требует существенной модернизации.

Перед фармакологами и химиками стоят серьезные задачи по созданию новых, еще более совершенных лекарственных веществ. Основные усилия направлены на получение препаратов для профилактики и лечения сердечно-сосудистых, вирусных и опухолевых заболеваний. Важное значение имеет также изыскание нейро- и психотропных средств.

3. О СОЗДАНИИ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Прогресс фармакологии характеризуется непрерывным поиском и созданием новых, более активных и безопасных препаратов. Путь их от химического соединения до лекарственного средства представлен на схеме I.1.

В последнее время в получении новых лекарственных средств все большее значение приобретают фундаментальные исследования. Они касаются не только химических (теоретической химии, физической химии и др.), но и сугубо биологических проблем. Успехи молекулярной биологии, молекулярной генетики, молекулярной фармакологии стали существенным образом сказываться на таком прикладном аспекте фармакологии, как создание новых препаратов. Действительно, открытие многих эндогенных лигандов, вторичных передатчиков, пресинаптических рецепторов, нейромодуляторов, выделение отдельных рецепторов, разработка методов исследования функции ионных каналов и связывания веществ с рецепторами, успехи генной инженерии и т.п. — все это сыграло решающую роль в определении наиболее перспективных направлений конструирования новых лекарственных средств.

Большая значимость фармакодинамических исследований для решения прикладных задач современной фармакологии очевидна. Так, открытие механизма действия нестероидных противовоспалительных средств принципиально изменило пути поиска и оценки таких препаратов. Новое направление в фармакологии связано с выделением, широким исследованием и внедрением в медицинскую практику простагландинов. Открытие системы простациклин— тромбоксан явилось серьезной научной основой для целенаправленного поиска и практического применения антиагрегантов. Выделение энкефалинов и эндорфинов стимулировало исследования по синтезу и изучению опиоидных пептидов с разным спектром рецепторного действия. Установление роли протонового насоса в секреции хлористоводородной кислоты желудка привело к созданию неизвестных ранее препаратов-ингибиторов протонового насоса. Открытие эндотелиального релаксирующего фактора позволило объяснить механизм сосудорасширяющего действия м-холиномиметиков. Эти работы способствовали также выяснению механизма вазодилатирующего эффекта нитроглицерина и натрия нитропруссида, что важно для дальнейших поисков новых физиологически активных соединений. Исследование механизмов фибринолиза позволило создать ценный избирательно действующий фибринолитик — тканевый активатор профибринолизина. Таких примеров можно привести много.

Создание лекарственных средств обычно начинается с исследований химиков и фармакологов, творческое содружество которых является основой для «конструирования» новых препаратов.

Поиск новых лекарственных средств развивается по следующим направлениям.