Мифепристон

Механизм действия. Конкурентный антагонист рецепторов глюкокортикоидов и прогестерона.

Применение. Синдром Кушинга, для вызывания аборта.

Побочное действие. ЖКТ-кровотечения, тошнота, боль в животе.

Метирапон, аминоглютетимид, кетоконазол. См. выше.

Гормоны внутренней зоны коры надпочечников. Внутренняя (сетчатая) зона секретирует: эстрогены (эстрон, эстрадиол, эстриол) и андрогены (андростерон, дегидроэпиандростерон, тестостерон). См. ниже (гормоны яичников и яичек).

Фето-плацентарная система (см. яичники).

Яичники. У девочек в период быстрого роста и созревания, яичники находятся в покое. В половозрелом возрасте они начинают 30-40-летний период функционирования (менструальный цикл). Наиболее выраженные его проявления – маточные кровотечения. Они обусловлены секрецией эстрогенов: 1) эстрадиола, 2) эстрона, 3) эстриола.

Гонадотропин-рилизинг гормон гипоталамуса ↑ высвобождение фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофизом. В начале половозрелого периода высвобождается небольшое количество этих гормонов, вызывающих незначительную секрецию эстрогенов яичниками. Последние стимулируют развитие молочных желез, изменения в распределении жировой ткани и бурный рост тела, кульминацией которого является закрытие эпифизов длинных трубчатых костей.

После созревания яйцеклетки, ее выхода в брюшную полость и далее в маточные трубы, из фолликула формируется желтое тело. В оставшуюся часть цикла (до месячных или в период беременности) оно секретирует эстрогены и прогестерон.

Когда яичники перестают реагировать на секрецию гонадотропинов передней доли гипофиза, циклические кровотечения прекращаются. Наступает климакс. Хотя в период климакса яичники не секретируют эстрогены, они циркулируют в крови в достаточных количествах. Их источник – надпочечниковый андростендион. В жировой ткани, волосяных фолликулах, печени и скелетных мышцах он превращается в эстрони эстрадиол, сохраняя женский фенотип.

Нарушение функции яичников (цикла месячных). Это воспаление, опухоли, неизвестные причины (изменения внешней среды, эмоциональные расстройства). [Примечание. Эмоциональные расстройства вызывают временные нарушения функций центров головного мозга, контролирующих секрецию гипоталамических рилизинг-гормонов].

Гормональные препараты яичников: 1) эстрогены, агонисты и антагонисты; 2) прогестины, агонисты и антагонисты.

Эстрогены, агонисты и антагонисты (рис. 25.3)

Рисунок 25.3. Эстрогены, агонисты и антагонисты

Эстрогены и агонисты

Механизм действия. Связываются с рецептором в цитозоле клеток-мишеней. Комплекс проникает в ядро. Взаимодействует с ДНК. Стимулирует синтез и-РНК. ­ Синтез ферментов. Они реализуют физиологические функции. [Примечание. Эс-трогены избирательно активируют синтез различных и-РНК в различных тканях. Поэтому тканеспецифичны] (рис. 25.4).

Рисунок 25.4. Механизм действия эстрогенов и агонистов

Физиологическая роль

Половое созревание женщин. Эстрогены стимулируют развитие влагалища, матки, маточных труб, молочных желез. Ускоряют рост костей и закрытие эпифизов. ­ Рост подмышечных и лобковых волос. Изменяют распределение липидов, что создает женский фенотип. Стимулируют пигментацию (соски, половые органы).

Применение

1. Заместительная терапия при недостаточности эс-трогенов (недоразвитие яичников, климакс, кастрация). [Примечание. Дозы эстрогенов, используемых для заместительной терапии, составляют ≈ 1/5 доз гормонов, используемых в качестве оральных противозачаточных средств. Поэтому побочные эффекты эстрогенов, применяемых для заместительной терапии, менее выражены, чем применяемых с противозачаточной целью].

2. Контрацепция (в комбинации c прогестинами).

3. Климакс. Для женщин, которые не подвергались удалению матки, к эстрогенам добавляют прогестин. ↓ Риск рака эндометрия, вызываемого эстрогенами.

4. Первичный гипогонадизм. У девочек 11–13 лет с гипогонадизмом назначают эстрогены и прогестины. Стимулируется развитие вторичных половых признаков.

5. Метастазирующий рак молочной железы. Если в опухолевых клетках имеются рецепторы эстрогенов, то введение больших доз эстрогенов может привести к остановке роста или регрессии опухоли молочной железы. Механизм не известен. [Примечание. Это парадоксально, потому что в физиологических количествах эстрогены стимулируют рост молочных желез].

Фармакокинетика. Природные эстрогены и агонисты всасываются из ЖКТ, кожи (ТТС), слизистых, мышц. Жирорастворимы. Накапливаются в жировой ткани, из которой медленно выделяются. Поэтому обладают пролонгированным действием и силой, сравнимой с природными.

Эстрогены гидроксилируются в печени с образованием глюкуронидов и сульфатов. [Примечание. Агонисты метаболизируются медленнее, чем гормоны]. Метаболиты не активны. Выводятся с мочой. [Примечание. При нарушении функции печени уровень эстрогенов в плазме ↑, вызывая феминизацию у мужчин или избыток эстрогенов у женщин].

Побочное действие. Тошнота, рвота. Болезненность молочных желез, разрастание эндометрия, маточные кровотечения. Гиперпигментация, обострение мигрени, ↑ АД, отеки (задержка воды и натрия). ↓ Желчеотделения. ↑ Частоты холестазов и заболеваний желчного пузыря. Диэтилстильбестрол может вызвать редко встречающуюся прозрачно-клеточную аденокарциному шейки матки или влагалища дочерей, матери которых принимали его в раннем периоде беременности.

Противопоказания. Эстрогензависимые опухоли. [Например, рак эндометрия].

Формы выпуска

Эстрогены

Эстрадиол. Таблетки, драже, интраназальный спрей, гель в трубах и пакетиках, пластырь (трансдермальный и форте).

Эстрон. Раствор в ампулах.

Эстриол. Таблетки, крем, суппозитории вагинальные.

Агонисты эстрогенов

Диэтилстильбестрол. Таблетки, масляный раствор в ампулах.

Этинилэстрадиол, квинэстрол. Таблетки.

Гексэстрол. Таблетки, масляный раствор в ампулах.

Антагонисты эстрогенов

Природные (прогестины, андрогены). Изменяют действие эстрогенов или обладают противоположным действием.

Синтетические