Сульфгидрильные группы глутатиона окисляются в дисульфидные группы);

· NO быстро окисляется в пероксинитрильный радикал;

· снижается чувствительность гуанилатциклазы к действию NO, ускоряется инактивация цГМФ

Фосфодиэстеразой;

· из эндотелия выделяется сосудосуживающий фактор — эндотелин-1;

· происходит рефлекторная активация симпатической нервной системы (повышается концентрация

Сосудосуживающих веществ — катехоламинов, ренина, ангиотензина II);

· ухудшается почечный кровоток с ростом объема циркулирующей крови.

Для предупреждения толерантности используют следующие методы:

· увеличивают дозу нитратов, что обеспечивает временный эффект;

· назначают нитраты средней продолжительности действия непосредственно перед ожидаемой

Физической нагрузкой, с интервалом 6 — 8 ч (больные стабильной стенокардией не получают

Препараты на ночь);

· чередуют прием нитратов и блокаторов кальциевых каналов на протяжении суток;

· применяют корректоры — донаторы сульфгидрильных групп (N-ацетилцистеин, метионин),

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, периндоприл),

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (лозартан), мочегонные средства.

После окончания антиангинального действия разовой дозы нитратов может возникать синдром

«раннего отрицательного последействия» — обострение клинически выраженной или

Бессимптомной ишемии миокарда, рост АД, ударного и минутного объемов крови, удлинение

Периода изгнания.

Внезапное прекращение лечения нитратами создает опасность синдрома отдачи (синдром

Рикошета, withdrawal, rebound). У больных значительно увеличивается АД, возникают частые

Приступы стенокардии, эпизоды безболевой ишемии миокарда и инфаркт даже с летальным исходом

(быстро активируются сосудосуживающие факторы). Синдром отдачи реже возникает при