Главная Случайная страница


Полезное:

Как сделать разговор полезным и приятным Как сделать объемную звезду своими руками Как сделать то, что делать не хочется? Как сделать погремушку Как сделать неотразимый комплимент Как противостоять манипуляциям мужчин? Как сделать так чтобы женщины сами знакомились с вами Как сделать идею коммерческой Как сделать хорошую растяжку ног? Как сделать наш разум здоровым? Как сделать, чтобы люди обманывали меньше Вопрос 4. Как сделать так, чтобы вас уважали и ценили? Как сделать лучше себе и другим людям Как сделать свидание интересным?

Категории:

АрхитектураАстрономияБиологияГеографияГеологияИнформатикаИскусствоИсторияКулинарияКультураМаркетингМатематикаМедицинаМенеджментОхрана трудаПравоПроизводствоПсихологияРелигияСоциологияСпортТехникаФизикаФилософияХимияЭкологияЭкономикаЭлектроника






Опиоидные анальгетики

I. Классификация болеутоляющих средств

А) Вещества преимущественно центрального действия.

1. Опиоидные (наркотические) анальгетики:

а) агонисты опиоидных рецепторов (морфин, фентанил, алфетанил, суфентанил)

б) аггонисты-антагонисты и частичные агонисты опиоидных рецепторов ( бупренорфин, буторфанол, налбуфин, пенгазоцин)

2. Неопиоидные препараты центрального действия с анальгетической активностью.

а) α2- адреномиметикн (клофелин, гуанфацин)

б) блокаторы натриевых каналов мембран (карбамазепин, дифенин, ламотриджин, мексилетин).

в) ингибиторы обратного захвата моноаминов серотонина, норадреналина (амитриптилин, имизин)

г) антагонисты возбуждающих аминокислот (кетамин - в субнаркотических дозах, декстрометорфан, мемантин)

д) азота закись

е) блокаторы гистаминовых Н1- рецепторов ( димедрол)

ж) ГАМ К6 -миметики (баклофен)

з) блокаторы кальциевых каналов (блокаторы каналов L-типа- верапамил, нимозипен, блокаторы каналов N-типа - SNX -III)

и) ингибиторы циклооксигеназы преимущественно в ЦНС - ненаркотические анальгетики производные пара-аминофенола (аналгетики -антипиретики) - парацетамол.

3. Вещества смешанного типа действия (опиоидныс и неопиоидные компоненты) – трамадол.

Б) Вещества, преимущественно периферического действия.

Ингибиторы циклооксигеназы в периферических тканях и ЦНС – (нестероидные противовоспалительные средства) - салицилаты, производные пиразолона и др. - кислота ацетилсалициловая, анальгин, кеторолак.

 

Опиоидные анальгетики.

Таб.1.

Эффекты, возникающие при возбуждении разных подтипов опиоидных рецепторов.

 

Подтипы рецепторов Эффекты
µ Анальгезия, угнетение дыхания, эйфория, формирование независимости, седативный эффект, угнетение моторики кишечника.
κ Анальгезия, седативный эффект, психомиметический эффект.
δ Анальгезия.

 

Таб.2.

Взаимодействие опиоидных анальгетиков с разными подтипами опиоидных рецепторов.



 

Лекарственные средства Подтипы рецепторов
µ κ
Морфин +++ +
Фентанил +++  
Пентазоцин ЧА ++
Буторфанол ЧА +++
Налбуфин -- ++
Бупренорфин ЧА ++

 

Примечание: Количество плюсов – способность стимулировать рецепторы;

Количество минусов – блокировать их;

ЧА – частичный (парциальный) агонист.

 

Опиоидами называют вещества естественного и синтетического происхождения, взаимодействующие с опиоидными рецепторами и имеющие сходство с морфином по фармакологическим свойствам.

Различные эффекты опиоидных анальгетиков связывают с возбуждением разных под­типов опиоидных рецепторов (Таб.1, Таб.2).

Агонисты опиоидных рецепторов обладают выраженным обезболивающим эффектом, вызывают угнетение дыхания (эти свойства возрастают но мере увеличения дозы), обладают высоким наркогенным потенциалом.

Болеутоляющий эффект морфина и других препартов .

Изменяется субъективная оценка боли, увеличивается порог восприятия боли, период переносимости боли, ослабляется эмоционально-поведенческая реакция на боль.

Анальгезия сопровождается изменениями в психической сфере: снижается самокон­троль, усиливается воображение, возникает эйфория, иногда развивается сонливость. Мор­фии наиболее эффективен при тупых продолжительных болях. Болеутоляющий эффект обус­ловлен влиянием морфина ни межнейронную передачу ноцицептнвных (болевых) импульсов на разных уровнях ЦНС.

Взаимодействуя с µ - рецепторами распологающимися на пресинаптической мембране тонких первичных аффектов спинного мозга, морфин уменьшает выделение медиаторов но­цицептнвных сигналов. Из окончаний с-волокн выделяются различные медиаторы, тахикинин, возбуждающий аминокислоты, возбуждающий пептиды. Пресинаптическое действие морфина обусловлено открыванием калиевых (µ и δ - рецепторов) или блокированием кальциевых (κ-рецепторы) каналов. Это приведет к уменьшению тока ионов кальция в оконча­ниях с - волокн, что влечет к уменьшению выделения медиаторов. Пресинаптическое действие морфина - наиболее эффективный компонент в механизме развития анальгезии.

В результате возбуждения опиоидных рецепторов постсинаптическая мембрана (от­крывание калиевых или нарушение работы кальциевых каналов) происходит гиперполяриза­ция последней и в связи с этим торможение активности нейронов заднего рога, участвующих в проведении болевых импульсов.

Кроме этого морфин усиливает нисходящие тормозные влияния ряда структур средне­го и продолговатого мозга на активность нейронов спинного мозга.

В результате представленного механизма действия морфина, можно объяснить случаи его малой эффективности при постампутационных болях: в результате пересечения седалищ­ного нерва погибают окончания первичных аффектов в спинном мозге, а вместе с ними пресинаптические опиоидные рецепторы. При болях, сопровождающихся повышением актив­ности NMDA - рецепторов эффективность морфина не велика.



Имеются данные, что морфин вызывает в мозге освобождение холециcтокинина который снижает болеутоляющий эффект, что может явиться причиной развития толерантности к морфину.

В поврежденные ткани поступают эндогенные опиоидные пептиды, возможно, в связи с пролиферацией иммунных клеток. Эти пептиды участвуют в воспалительных процессах, выступая в качестве антагонистов других эндогенных веществ, например субстанции Р. В условиях эксперимента при подкожном введении относительно малых доз морфина живот­ным с артритом одной конечности в ней отмечалось значительное увеличение порога чув­ствительности к болевому воздействию, в то время как в невоспалительной конечности такое явление не наблюдалось.

Агонистом опиоидных µ - рецепторов является фентанил, он сильнее морфина в 200-400 раз по анальгетической активности, обезболивающий эффект возникает через1-2 мин, и про­должается в течение 20-30 минут. Кратковременность фентанила объясняется его быстрым метаболизмом в печени, а также его перераспределением в организме. Фентанил может вы­звать угнетение дыхания, вплоть до его остановки. Фентанил - препарат выбора для прове­дения нейролептаналгезии совместно с дроперидолом.

Алфетаиил - болеутоляющий эффект кратковременнее, чем у фентанила.

Суфентанил - превосходит фентанил по активности,

Ремифентанил - подвергается гидролизу неспецифичеекими эстеразами в печени и тканях, поэтому его кинетика не изменяется при нарушении функции печени и почек.

Агонисты - антагонисты и частичные агонисты опиоидных рецепторов отличаются от веществ из группы агонистов, тем, что наркотический потенциал у них значительно меньше. Болеутоляющий эффект и угнетение дыхания с увеличением дозы возрастают до известного предела, а далее изменяются мало. Эта группа веществ безопаснее морфина и аналогичных препаратов,

Пентазоцин - в отличие от морфина может вызвать повышение артериального давле­ния и тахикардию. Антагонист пентазоцина – налоксон. Налорфин не эффективен, т.к. по­добно пентазоцину стимулирует κ - рецепторы.

Бупренорфин действует продолжительнее, чем морфин, а при угнетении дыхания на­локсон менее эффективен,

Налбуфин по фармакодинамике сходен с пентазоцином, мало влияет на сердечно­сосудистую систему,

Буторфанол - близок к морфину по эффективности, скорости наступления и продол­жительности действия. Стимулирует работу сердца, может повысить артериальное давление.

 

 

Неопиоидные препараты центрального действия с анальгетической активностью.

Клофелин - болеутоляющее действие объясняется стимуляцией адренергических про­цессов в спинном мозге и ряде супраспинадьных структур и депримирующим влиянием в свя­зи с этим на передачу ноцицептивных сигналов в афферентных путях. Особенностью клофелина является способность предупреждать неблагоприятные гемодинамические сдвиги, сопро­вождающие болевые ощущения. Этого свойства нет у опиоидных анальгетиков. Клофелин мало влияет на дыхание, толерантность к нему развивается медленно. Препарат сохраняет анальгетическую активность в условиях толерантности к морфину. Ограничивает применение препарата то, что болеутоляющий эффект может сопровождаться гипотонией.

Гуанфацин - подобен клофелину по антигипертензивным свойствам, в настоящее вре­мя проводятся исследования его анальгетической активности.

 

Блокаторы натриевых каналов.

Карбамазепин, дифенин - эффективен для лечения невралгии тройничного нерва.

Блокируя натриевые каналы мембран нейронов в ядрах тройничного нерва вещества понижают активность генератора патологически усиленного возбуждения. Кроме того в мембранах тройничного нерва уменьшается импульсация, формируется болевой пароксизм.

Мексилитин – блокатор натриевых каналов. Применяют при лечении нейрогенных болевых синдромов.

Ламотриджин – блокатор натриевых каналов, кроме того уменьшает выделение возбуждающих аминокислот в синаптическую щель. Применяют при лечении диабетической нейропатии.

 

Ингибиторы обратного захвата моноаминов (антидепрессанты).

 

Эти вещества эффективны при лечении хронических болевых синдромов различного происхождения. Анальгетическая доза этих препаратов в 2 раза меньше той, которая исполь­зуется в психиатрии. Имизин, амитринтилин, угнетая обратный захват моноаминов (серотонина и норадреналина) в соответствующих синапсах мозга, усиливают сегментарные и супраспинальные механизмы контроля болевых импульсов. Они применяются при постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, хронических болях различного характера.

 

Антагонисты возбуждающих аминокислот.

Возбуждающие аминокислоты – α - глутаминовая и α - аспарагиновая - в качестве синаптических медиаторов участвуют в передачи ноцицептивных сигналов на уровне спинного мозга и в супраспинальных структурах. Здесь важную роль играют NMDA - рецепторы, уча­ствующие в формировании хронических болевых синдромов. Поэтому антагонисты NMDA -рецепторов будут эффективны для купирования этих синдромов.

Кетамин – неконкурентный антагонист NMDA - рецепторов, используется как средство для общей анестезии. В последнее время его используют при онкологических болях, при хронической нейрогенной боли. Но более эффективны мемантин и декстрометорфан.

Закись азота. Применяют для обезболивания в стоматологической практике, при родах, транспортировке больных с травмами, в послеоперационном периоде. Болеутоляю­щий эффект соответствует 10 мг морфина при ингаляции газа в концентрации 30-50%

 

Блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов.

Гистамин играет важную роль в периферических ноцицептивных механизмах (воспа­ления и др.). Блокаторы Н1 - рецепторов проявляют достаточную эффективность при болях умеренной интенсивности после хирургических операций, в онкологической практике, при поясничных болях.

Баклофен - по химической структуре сходен с γ - аминомасляной кислотой, агонист ГАМК β - рецепторов. Основной эффект - антиспастический: угнетает спинальные рефлексы, уменьшает мышечное напряжение при рассеяном склерозе и др. видах спастичности. Приме­няют его и при тригеминальной невралгии. По эффективности уступает блокаторам натрие­вых каналов.

 

Блокаторы кальциевых каналов.

Кальций участвует в процессе регуляции болевой чувствительности на разных этапах передачи ноцицептивных сигналов. На экспериментальной модели нейрогенной боли показа­но, что повышение возбудимости нейронов спинного мозга в результате активации нейромедиаторной системы возбуждающих аминокислот опосредуется усиленным входом кальция в клетки. Блокаторы кальциевых каналов L – типа – верапамид, нимодипин эффективны при лечении нейропатических болей. Блокатор кальциевых каналов N - типа SNX -III проявил значительно большую эффективность, чем блокаторы каналов L - типа. К нему не отмечено раз­витие толерантности.

Трамазол. Вещество взаимодействует с опиоидными рецепторами, а также влияет на активность моноаминергических систем, регулирующих болевую чувствительность (неопиоидный компонент). На уровне спинного мозга трамазол усиливает тормозные серотонинергнческие и адренергические механизмы. В отличие от морфина мало угнетает дыхание, существенно не влияет на ЖКТ, обладает значительно меньшим нейрогенным потенциалом.

 

Ненаркотические анальгетики (ингибиторы циклооксигеназы)

А) Препараты, преимущественно периферического действия.

I. Производные салициловой кислоты: кислота ацетилсалициловая.

II. Производные пиразолона: бутадион, анальгин, амидопирин.

Б) Препараты центрального действия.

Производные парааминофенола: парацетамол, фенацетин.

 

Ненаркотические анальгетики по болеутоляющему эффекту уступают опиоидным; они менее активны при интенсивных болях (инфаркт миокарда и т.д.). Их аналитическое дей­ствие проявляется главным образом при умеренных болях, связанных с воспалительными процессами. Они не вызывают эйфорию, лекарственную зависимость, не угнетают дыхание. Оказывают жаропонижающее и противовоспалительное действие.

Они угнетают активность фермента циклооксигеназы, под влиянием которой в тканях организма образуются простогландины, участвующие в процессах возникновения бо­ли, воспаления и лихорадки. Действуя на болевые нервные окончания, простогландины повышают их чувствительность к брадакинину - пептиду, образующемуся в тканях при воспалении одновременно с простогландинами и являющемуся стимулятором болевых оконча­ний.

Угнетая синтез простагландинов, ненаркотические аналгетики понижают чувствительность нервных окончаний к брадикинину. Болеутоляющий их эффект частично связан с их противовоспалительным действием, поскольку уменьшая отек тканей в очаге воспаления, они ослабляют механическое сдавление ноцицепторов в нем.

Современные НВПС в первую очередь принимают при лечении ревматоидного артри­та, болезни Бехтерева и разных воспалительных заболеваниях.

Они применяются при голов­ной, зубной боли, невралгиях, миалгиях и т.д.

Наиболее часто применяются ацетилсалициловая кислота (АСК) и парацетамол.

Парацетамол мало влияет на циклооксигеназу в периферических тканях и поэтому практически не обладает противовоспалительной активностью. Его болеутоляющее дей­ствие обусловлено угнетением синтеза простагландинов в ЦНС, где эти соединения участву­ют в процессах передачи ноцицептивных импульсов.

АСК - необратимо ингибирует циклооксигензу в периферических тканях. Однако по­явились сведения о том, что болеутоляющий эффект и другие НПВС связан с их влиянием па центральные звенья передачи ноцицептивных импульсов.

В последние годы установлено несколько форм циклооксигеназы (ЦОГ).

ЦОГ-1- обеспечивает синтез простагландинов, регулирующих нормальные физиоло­гические функции клеток.

Ц0Г-2- , активность ее усиливается под влиянием противовоспалительных стимулов, этот фермент стимулирует синтез простагландинов, участвующих в развитии воспалитель­ных реакций,

Ингибирование ЦОГ-1 является причиной возникновения основных побочных эффек­тов НПВС - язвенного поражения желудка и кишечника, кровотечений, нарушений функции почек.

Рациональнее применять избирательные ингибиторы ЦОГ-2. Таким является

мелоксикам - он обладает достаточной противовоспалительной и болеутоляющей активностью и оказывает относительно слабое ульцерогенное действие.

Кеторолак - ингибирует ЦОГ в периферических тканях, обладает умеренной проти­вовоспалительной активностью. Но болеутоляющий его эффект превышает эффект АСК, индометацина или напроксена и сопоставим с действием опноидных анальгетиков. Он облада­ет жаропонижающим и некоторым антиагрегантным свойствами. Применяют его во время родов, при травмах, при почечной колике.

 

Механизм противовоспалительного действия НПВС.

Эти препараты угнетают циклооксигеназу (ЦОГ) и тем самым уменьшают образова­ние простагландинов. Вследствие этого воспалительная реакция ослабляется, но не полнос­тью устраняется, т.к. НПВС не влияют на синтез других липидов воспаления.

Аспирин необратимо угнетает фермент ЦОГ ацетилируя остатки серина в его моле­куле, что препятствует взаимодействию субстрата (арахидоновой кислоты) с активным цен­тром циклооксигеназы. Другие НПВС обратимо блокируют ЦОГ.

Парацетамол снижает активность цитоплазматических пероксидов, необходимых для перехода циклооксигеназы в активную форму. При воспалении он менее активен, т.к. в зоне воспаления содержится большое количество Н2О2 и продуктов перекисного окисления липи­дов, продуцируемых нейтрофилами и моноцитами.

НПВС оказывают достаточно сильный противовоспалительный эффект при ревма­тоидном полиартрите.

 

Механизм жаропонижающего действия НПВС.

Механизм возникновения лихорадки связан с возбуждением центра терморегуляции в гипоталамусе эндогенными пирогенами (интерлейкин 1), высвобождающимися из лейкоцитов. При лихорадке отмечены повышение концентрации простогландинов в головном мозге, которые также обладают пирогенным действием.

Аспирин. Препятствует гипертермическому эффекту интерлейкина 1, уменьшая уровень простагландинов в головном мозге. НПВС не снижают повышенную температуру тела при солнечном ударе (возникает вследствие дисфункции гипоталамуса) и не влияют на нормальную температуру тела.

Побочные эффекты НПВС:

а) блокада простагландинов (ПГЕ2 и ППI2) ведет к ульцерогенному эффекту;

б) нефротоксическое действие - угнетение синтеза ПГЕ2, ППI2, ведет к задержке Na в почках, уменьшению почечного кровотока;

в) бронхоспазм, крапивница.

Дополнение.

1) Производные пропионовой кислоты ибупрофен ( бруфен), кетопрофен, напроксен (напроксин) - реже других вызывают побочные эффекты.

2) Производные индоуксусной кислоты ( индометацин) при его применении часто наблюда­ются побочные эффекты: головная боль, головокружение, желудочные кровотечения, язво - образования, возможно развитие агранулоцитоза.

3. Производные оксикамов ( пироксикам) - вызывает желудочные кровотечения (особенно у пожилых людей).

4. Производные пиразолона (бутадион, азапропазон).

а) бутадион может вызвать развитие а пластической анемии.

б) азапропезон не угнетает костно - мозговое кровотечение, но может характерное для НПВС: его применяют при неэффективности других НПВС.

 

 




<== предыдущая | следующая ==>
Суппозитории. Supposotoria | Энергетические группы





Date: 2015-07-01; view: 769; Нарушение авторских прав

mydocx.ru - 2015-2018 year. (0.038 sec.) Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав - Пожаловаться на публикацию