Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств

Концепция о жизненно важных лекарственных средствах была предложена ВОЗ в 1977г. Списки жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств составляются во многих странах. Ориентирован этот список прежде всего на руководителей системы здравоохранения и направлен на ограничение покупок лекарств и реализацию прав граждан на получение лекарственных средств в объеме, соответствующем Перечню.

Основной целью Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств является обеспечение лекарствами стационарного лечения, а также категорий граждан, получающих лекарства при амбулаторном лечении бесплатно либо по льготным рецептам.

Формуляр или формулярный список представляет собой список лекарственных средств, составленный по органно-терапевтическому принципу, входящий в Руководство по рациональному применению лекарственных средств. Единое национальное Руководство по использованию лекарств существует во многих странах.

Формулярная система предназначена в первую очередь для врачей первичного звена. Врачи других специальностей используют этот справочник избирательно в соответствии со своей деятельностью. Задача Формуляра – обеспечение врачей объективной информацией о лекарственных средствах с целью оптимизации фармакотерапии. Критериями отбора лекарственных средств для включения в Формуляр являются доказательства действенности, клинической и экономической эффективности. Формулярный список существенно превышает перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.

Формулярный справочник – динамически развивающийся документ. Так, Британский национальный формуляр переиздается дважды в год, Российский – ежегодно.

В Республике Беларусь также имеется Перечень основных лекарственных средств, который постоянно дополняется, а переиздается каждые два года. В настоящее время действует Постановление №65 от 16.07.2007г. «Об утверждении перечня основных лекарственных средств» с дополнениями от 04.06.2008г.

Каждое новое издание Формулярного руководства учитывает последние научные сведения о лекарственных средствах, особенно полученные в результате рандомизированных клинических исследований.

Протоколы ведения больных – это нормативные документы, утвержденные министерством здравоохранения, содержащие требования к профилактике, диагностике, лечению и реабилитации больных при конкретных заболеваниях. Протоколы используются для определения минимума набора услуг на определенном уровне оказания медицинской помощи (поликлиника, городская или районная больница, специализированный центр и т. д.). Протоколы содержат алгоритмы диагностики и лечения, формулярные статьи лекарственных средств, позволяющие врачу в рамках протокола самостоятельно делать выбор в пользу того или иного препарата. Работа по протоколам создает условия, при которых значительно снижается число ошибок в процессе диагностики и лечения, у врача и пациента возрастает уверенность в их эффективности.

В Республике Беларусь разработаны и утверждены Протоколы диагностики и лечения больных (Приказ МЗ РБ №274 от 19.05.2005, Приказ МЗ РБ №484 от 13.06.2006, Приказ МЗ РБ №549 от 27.09.2005, Приказ МЗ РБ №126 от 29.05.2001 и др.). Эти Протоколы разработаны для диагностики и лечения больных различного профиля (терапевтического, хирургического и др.), а также для больных отдельными нозологическими формами (туберкулез, болезни, передающиеся половым путем, и др.).

Рекомендации по лечению отдельных нозологических форм разрабатываются авторитетными национальными и международными научными обществами (ассоциациями) врачей и не являются нормативными документами, но по своей клинической значимости они им не уступают. В качестве примера можно привести «Рекомендации Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов по лечению хронической сердечной недостаточности» (2001), рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов «Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ» (2001), клинические рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов «Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии» (2001) и др.

Уровни доказательности и степень убедительности доказательств были оговорены в начале лекции.

Примером рекомендаций с учетом уровня доказательности и выделения класса рекомендаций являются совместные рекомендации экспертов Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации сердца и Европейского общества кардиологов «Медикаментозная терапия больных с мерцанием предсердий» (2001).

Сейчас при обсуждении целесообразности включения того или лекарственного средства в рекомендации или протокол лечения все большее внимание обращается на результаты фармакоэкономических исследований.

В Республике Беларусь также имеются Протоколы (Рекомендации) по диагностике и лечению отдельных нозологических форм, основанные на доказательной медицине, на Международных Рекомендациях с учетом специфики и особенностей здравоохранения РБ. Прежде всего, это касается наиболее социально значимых, частых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, бронхиальная астма и др.).

Концепция «персональных лекарственных средств». При изучении общей и клинической фармакологии в вузе в центре внимания находится лекарственное средство, показания к его применению, побочные действия и противопоказания. На клинических кафедрах основное внимание уделяется патогенезу, клинике, диагностике заболеваний и различным схемам их лечения. Вопросы, какое лекарственное средство и почему должно быть применено при данном заболевании у данного пациента, т.е. технологии процесса рационального назначения лекарств, практически не обсуждаются. В результате у студентов и врачей не вырабатывается мотивационный подход к терапии, предполагающий обоснованность каждой схемы лечения у каждого больного. На практике это приводит к неэффективному и небезопасному лечению, имеющему нередко высокую затратность.

Обучение навыкам рационального назначения лекарств ставит своей целью концепция «персональных лекарственных средств», или «П-лекарств», которая в последнее время приобретает все большую популярность. «Персональные лекарства» – это те лекарственные средства, которые выбраны врачом для регулярного назначения и которые он хорошо знает.

Перечень лекарств, разрешенный к применению, намного превышает количество лекарств, который использует врач в своей практике. Доказано, что большинство врачей обходятся 40-60 наименованиями.

Разработка личного перечня «П-лекарств» – очень ответственный этап.

Индивидуальный список «П-лекарств» составляется на основании глубокого изучения результатов рандомизированных контролируемых исследований, национальных и международных рекомендаций по лечению, формулярных списков и протоколов по ведению больных. Определяются цели лечения, производится выбор эффективной группы лекарств с учетом эффективности, безопасности, удобства применения, стоимости лечения. Однажды, выбрав схему лечения, врач, по мере ее использования, приобретает личный опыт ее применения и определяет лечебную ценность. Это позволяет оценивать различную, иногда противоречивую, информацию из разных источников о применяемых им лекарствах. Принцип «П-лекарств» избавляет от повторного поиска лекарственного средства в аналогичных ситуациях. Список «персональных лекарственных средств» может периодически обновляться в связи с появлением более эффективных, безопасных или менее затратных лекарств.

Таким образом, мы видим, что вышеизложенные подходы к оптимизации лечебных технологий, прежде всего лекарственной терапии, разнообразны. Это свидетельствует о том, что оптимизация фармакотерапии – это постоянный процесс, отражающий прогресс человеческой цивилизации и лечебных технологий.

Задачи медицины на протяжении всей истории человечества остаются неизменными: установление диагноза, определение прогноза, облегчение страдания, восстановление нарушенных функций и предупреждение преждевременной смерти. Однако если облегчение страдания пациента врачам прошлого было зачастую подвластно, то борьба со смертью заканчивалась печально.

Трудности, с которыми врачи прошлого сталкивались в борьбе с болезнями, породили в середине XIX века терапевтический нигилизм, тезисом которого была мысль о том, что «...мы можем распознать, описать и понять болезнь, но мы не должны даже мечтать о возможности повлиять на нее какими-либо средствами...». Лишь во второй половине XX века прогресс теоретических медицинских наук и фармацевтической промышленности сделали успехи фармакотерапии вполне реальными, особенно в лечении инфекционных заболеваний.

Однако понимание, что не каждое лечение является эффективным, пришло не сразу. Путь врачебной мысли от «терапевтического нигилизма» к «доказательной медицине» занял почти столетие и прошел через период «лекарственного взрыва», когда с конца XIX и до середины XX века фармацевтический рынок был наводнен массой бесполезных, а порой и вредных лекарственных средств.

Назначая лечение больному, мы пытаемся предсказать и по возможности улучшить исход заболевания, поэтому наибольшее значение, как для больных, так и для врачей имеют клинические исходы. Предсказание исхода, или прогноз заболевания, включает в себя несколько аспектов. Прежде всего, это прогнозирование естественного течения заболевания, т.е. предсказание того, что произойдет с пациентом, если он не будет лечиться.

Болезнь – это динамичный процесс, который с течением времени меняется и без вмешательства извне. Это изменение может произойти как в лучшую, так и в худшую сторону. Если на течение болезни пытаются влиять различными методами лечения, в этом случае говорят о клиническом течении заболевания.

Итак, клиническое течение заболевания – это развитие болезни при оказании пациенту медицинской помощи. Безусловно, целью назначаемого лечения всегда должно быть улучшение естественного течения болезни: предупреждение или отдаление во времени неблагоприятного исхода заболевания.

В реальной практике при решении задач диагностики, лечения и профилактики, касающихся конкретного пациента, мы, ориентируясь на причинно-следственные связи, не можем исключить всех сомнений в верности своих суждений. Как следствие, тактика оказания медпомощи может быть различной, а клинические исходы при этом не отличаться. С другой стороны, не всякая медпомощь в конечном итоге оказывается эффективной.

Традиционное клиническое обучение ориентировано на познании механизмов развития и течения заболеваний на основе сведений, полученных из анатомии, биохимии, физиологии и других наук. Такое образование воспитывает убеждение в том, что выяснение деталей патологического процесса у конкретного больного составляет суть медицины. Следовательно, зная механизмы заболевания, можно предсказать течение болезни и выбрать правильное лечение. Но это далеко не так. Клинические прогнозы, основанные на знании механизмов болезни, следует рассматривать только как гипотезы. Кроме того, следует иметь в виду, что многие механизмы заболеваний раскрыты лишь отчасти, а многие препараты, благоприятно влияющие на то или иное звено патогенеза болезни, не всегда эффективны в ее лечении (напр., одним из основных медиаторов бронхоспазма является гистамин, однако известно, что антигистаминные средства не купируют бронхоспазм).

Отдельно следует остановиться на «консерватизме» биологических моделей болезней, на основании которых у современного студента-медика формируется представление о сущности многих заболеваний.

Известно, чтобы понять любые явления природы, надо представить их в виде определенной модели.

Модель – это гипотеза о том, как работает биосистема человека в данных условиях существования.

Еще в недалеком прошлом главными причинами заболеваемости и смертности были инфекции. Это привело к формированию так называемой «экологической модели медицины» (Роберт Кох).

Согласно «экологической» модели болезни возникают вследствие действия на организм разнообразных патогенных факторов внешней среды (прежде всего микроорганизмов). В результате была сформулирована система взглядов, согласно которой каждая болезнь имеет причину (этиологию), а конкретная причина вызывает одну болезнь. Под этиологией понимались причина и весь комплекс неблагоприятных условий (внешних и внутренних), при наличии которых причина может проявить свое болезнетворное действие и вызвать развитие болезни. В основе определения болезни также лежало представление о болезни как о недуге вследствие воздействия «экологического» фактора. Вот некоторые определения болезни. По Р. Вирхову, болезнь – это жизнь при ненормальных условиях существования. К. Маркс понимал болезнь как «стесненную в своей свободе жизнь». А. Броновицкий сформулировал следующее определение болезни: «Болезнь – это нарушение жизнедеятельности организма, вызванное действием чрезвычайных раздражителей, характеризующееся снижением работоспособности, приспособляемости организма к условиям окружающей среды и одновременным развитием не только патологических, но и компенсаторно-приспособительных реакций, направленных на восстановление нарушенных функций и структур, лежащих в основе выздоровления».

В XX веке, начиная со второй его половины, структура заболеваемости и смертности существенно изменилась: большинство болезней, от которых умирают современные люди, являются инволюционными.

К таким болезням относятся онкологические, сердечно-сосудистые, сахарный диабет, хронические заболевания респираторной системы. Инволюционные процессы обусловлены действием побочных продуктов нормального метаболизма; болезни, в основе которых лежит инволюция организма, возникают, как правило, во второй половине жизненного пути. Эти болезни не имеют этиологии в привычном понимании. Модель возникновения инволюционных заболеваний обозначают как «метаболическую, или аккумуляционную».

Общим для болезней, развивающихся в рамках «аккумуляционной модели» является их мулътифакториальность, т.е. наличие множественности причин, и их сопряженность с детерменированным универсальным закономерным процессом, характеризующимся инволюцией организма, – старением.

Старение, по сути, находится вне области, занимаемой как нормой, так и болезнью. Оно не является ни нормой, ни болезнью. Зачастую мультифакториальные болезни – это фенотипическое проявление старения. Таким образом, аккумуляционная модель по существу является «аккумуляционно-онтогенетической».

Выделить причины болезней, возникающих по аккумуляционно-онтогенетическому механизму, крайне сложно. Многие хронические мультифакториальные заболевания имеют единые «корни». В качестве примера можно привести метаболический синдром, для которого характерны инсулинорезистентность, ожирение по центральному типу, АГ, сахарный диабет, гиперурикемия, подагра, ИБС.

Для определения вероятности развития и прогноза мультифакториальных заболеваний используют термин «факторы риска» (ФР), под которыми понимают особенности организма или внешнего взаимодействия, приводящие к увеличению вероятности (риска) возникновения заболевания.

Формирование клинического мышления на основании унифицированной схемы: этиология => патогенез => клиника предполагает подход к лечению с точки зрения этиопатогенеза болезни, иногда больше воображаемого, нежели доказанного. Порой это приводит к неверной убежденности, что влияние лечебного вмешательства на ход заболевания может быть обусловлено исключительно воздействием на физиологические параметры либо ФР.

Однако важно понимать, что связь между факторами риска, развитием заболевания и смертностью от него в большинстве случаев не является причинно-следственной. В этом принципиальное отличие «аккумуляционно-онтогенетической» модели от «экологической».

Осуществлять прогнозирование для каждого конкретного пациента на основании изучения клинического течения болезни в аналогичных случаях с использованием строгих научных методов изучения групп больных для обеспечения точности прогнозов помогает наука, которая называется клинической эпидемиологией.

К положениям клинической эпидемиологии, имеющим значение для медицинской практики, относятся:

· в большинстве случаев диагноз, прогноз и результаты лечения для конкретного больного не определены, и поэтому должны быть выражены через вероятность;

· эти вероятности для конкретного больного лучше всего оценивать на основе предыдущего опыта, накопленного в отношении аналогичных групп больных.

Клиническое решение о лечебном воздействии на естественное течение болезни должно основываться на доказательных данных об улучшении клинического исхода как такового.

МЕТОДЫ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

В медицине не бывает абсолютно эффективных и абсолютно безопасных вмешательств. При наличии нескольких подходов к лечению с равновеликим соотношением пользы и вреда необходимо проводить экономическую оценку каждого из альтернативных методов. В применении к лекарственным средствам экономический анализ получил название «фармакоэкономика».

Оптимизация расходования средств на здравоохранение является глобальной проблемой. По данным ВОЗ, ни в одной стране мира нет достаточных финансовых ресурсов для покрытия потребностей национального здравоохранения. В условиях повышающейся стоимости медикаментозного лечения и больному, и обществу важно знать, насколько оправданы расходы на лечение тем или другим лекарственным средством.

Экономические расчеты эффективности затрат в медицине производятся не с целью экономии средств в общепринятом понимании, а представляют собой способ оптимизации процесса распределения финансовых резервов путем экономического анализа результатов специально спланированных контролируемых клинических исследований, в которых определяется клиническая ценность лекарств или устанавливается наиболее эффективный из альтернативных способов лечения.

При фармакоэкономических расчетах используют результаты двух методов клинического исследования:

· рандомизированных контролируемых клинических исследований на однородных по возрасту, полу, сопутствующей патологии группах больных, подобранных на основании критериев включения/невключения;

· исследований на реальной популяции больных, в которой пациенты не подбираются искусственно на основании критериев включения/невключения.

Первым методом изучается действенность лекарственных средств, вторым – клиническая эффективность.

В практической деятельности следует различать эти понятия.

Действенность лекарственных средств – это доказанное действие лекарственного средства или методики лечения в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях.

Клиническая эффективность – оценка действия лекарственного средства или методики лечения в условиях обычного применения.

Следует помнить, что в мировой литературе практически нет данных о действенности очень многих лекарственных средств, применяемых в гетерогенной группе больных. Это витамины, корвалол, лекарства, влияющие на мозговое кровообращение и метаболизм миокарда, хотя эффективность многих из них, на первый взгляд, очевидна. Наряду с положительным влиянием лекарств на течение болезни экономике расчеты предусматривают учет их безопасности (побочных действий).

При выполнении фармакоэкономических расчетов необходимо принимать во внимание все затраты за определенный промежуток времени, так как применение какого-либо на первый взгляд дорогого лекарственного средства или метода обследования может по прошествии времени дать экономию по другим статьям: уменьшение койко-дней со снижением расходов на содержание пациентов в стационаре, уменьшение частоты и тяжести «дорогостоящих» осложнений (например, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, сепсиса), снижение обращений к врачу в поликлинике. Затраты на оказание медпомощи разделяются на прямые и косвенные.

Прямые затраты определяются как непосредственные расходы, связанные с оказанием медицинской помощи. Их можно разделить на медицинские и немедицинские.

Прямые медицинские затраты включают все издержки, понесенные системой здравоохранения:

· расходы на содержание пациента в стационаре или стоимость оказываемых ему услуг на дому;

· стоимость профессиональных медицинских услуг (оплата рабочего времени медицинского персонала);

· стоимость лекарств и обследований;

· стоимость медицинских процедур (хирургических операций, реабилитационных процедур);

· стоимость транспортировки больного;

· коммунальные затраты (оплата электроэнергии, отопления, площадей и др.).

Косвенные (непрямые) затраты на оказание медицинской помощи включают экономические потери вследствие отсутствия пациента на рабочем месте или его выходом на инвалидность, экономические потери от снижения производительности на работе или преждевременного наступления смерти.

Косвенные расходы увеличиваются при таких заболеваниях у молодых людей как бронхиальная астма, мигрень, депрессия, а также при необходимости постоянного ухода за пациентом со стороны родственников (старческое слабоумие, последствия инсульта). Чаще всего основные прямые затраты на лечение связаны с госпитализацией, а при амбулаторном лечении с компенсацией на оплату лекарств.

В настоящее время используют следующие основные методы фармакоэкономического анализа: 1) «стоимость болезни» (cost of illness); 2) «минимизация затрат» (cost-minimization analysis); 3) «затраты-эффективность» (cost-effectiveness analysis) и др.

Анализ стоимости болезни основывается на учете затрат, понесенных медицинским учреждением при проведении диагностики и лечения заболевания. Проведение этого анализа целесообразно в рамках отдельного медицинского учреждения, где используется определенная технология лечения. Анализ не позволяет оценивать альтернативных методов лечения.

Анализ минимизации затрат. Это самая простая форма анализа. Сравнивается оценка затрат при использовании альтернативных методов лечения, обеспечивающих одинаковые результаты, доказанные в клинических исследованиях. Обычно учитывают только прямые медицинские расходы. Но следует иметь в виду, что достаточно редко встречаются альтернативные технологии, обладающие идентичными клиническими эффектами.

Анализ минимизации затрат часто используют для оценки конкурирующих лекарственных средств, принадлежащих к одной группе либо имеющих одинаковое фармакологически активное вещество. Напр., можно сравнивать затраты на лечение артериальной гипертензии различными ингибиторами АПФ, а в группе ингибиторов АПФ можно определить минимальные затраты при лечении эналаприлом, который производят различные фармацевтические фирмы. При решении подобных задач следует иметь в виду, что

1) контролируемые клинические испытания, на результатах которых мы основываемся при фармакоэкономических расчетах, проводятся с применением оригинальных лекарственных средств, а не генерических;

2) документированные данные по биоэквивалентности сравниваемых препаратов должны подтверждаться их сопоставимой клинической эффективностью;

3) зачастую наилучшим соотношением качество/цена обладают генерические лекарственные средства, но произведенные в странах согласно требований GMP (например, немецкий препарат – берлиприл).

Анализ затраты-эффективность. Это одно из наиболее часто применимых экономических исследований, позволяющее соотнести расходы и эффективность лечебных мероприятий. Данный анализ используется в том случае, если двумя или более медицинскими технологиями преследуется одна и та же лечебная цель. Основной задачей анализа «затраты-эффективность» является выяснение, какие дополнительные преимущества будут получены при использовании нового метода и каковы дополнительные расходы будут при его применении, оправдывают ли дополнительные преимущества нового альтернативного метода дополнительные затраты.

Задача расчетов при стоимостном анализе эффективности – получение соотношения «затраты-эффективность», выраженного в форме дополнительной денежной суммы, которую необходимо потратить для получения дополнительного преимущества, выраженного обычно в одной спасенной жизни в год (года продления жизни для пациента). Соотношение «затраты-эффективность» вычисляется по формуле:

(Общая стоимость 2 – Общая стоимость 1) / (Эффективность 2 – Эффективность 1),

где общая стоимость – сумма всех затрат на проведение 1-го и 2-го вмешательств соответственно, эффективность – результаты 1-го и 2-го вмешательств соответственно (выражена в продолжительности жизни в годах).

Если в результате проведения расчетов «стоимость-эффективность» окажется, что один из исследованных методов не только более эффективен, но и более экономичен, то его определяют как «доминирующую альтернативу». Показатель «затраты-эффективность» имеет определенные ограничения, связанные с тем, что не учитывает такого критерия эффективности лечения как качество жизни. Оценка качества жизни особенно важна при лечении хронических заболеваний, при которых целью терапии является улучшение функций, а не выздоровление.

Качество жизни – совокупность параметров, отражающих изменение течения жизни в динамике заболевания. Качество жизни является субъективной характеристикой, поскольку определяется самим пациентом.

По определению ВОЗ, качество жизни, связанное со здоровьем, – это сочетание физического, психического и социального благополучия, а не просто отсутствие болезни. Выделяют 3 аспекта качества жизни.

Физический – такие факторы как боль, способность к движению, выполнению ежедневных задач и т.д.

Психический – оценивает такие чувства как счастье, самоуважение, тревога, депрессия и др.

Социальный – определяется на основании взаимодействия с другими людьми в социальной и личностной сфере, включает такие понятия как дружба, любовь, степень одиночества и т.д.

Для оценки качества жизни больных существуют опросники. Они могут быть ориентированными как на больных с определенными видами патологии, так и общего характера. Все опросники включают: 1) оценку функциональных возможностей пациента; 2) оценку субъективного восприятия состояния здоровья; 3) оценку основных симптомов заболевания.

Кроме перечисленных, сейчас распространены другие показатели, однако зачастую они довольно сложны для восприятия и не приводятся в данном разделе.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ

Взаимодействие ЛС – изменение фармакологического эффекта одного или нескольких ЛС при одновременном или последовательном их применении. В настоящее время медицинские подходы к патологии продолжают характеризоваться увеличением числа предлагаемых больным обследований, нарастанием объема оперативных пособий и количества лекарственных назначений, что зачастую предъявляет новые, нередко слишком высокие требования к гомеостазу больного человека, и ставит этих людей чаще, чем здоровых, в экстремальные ситуации.

В этих случаях проблема воздействия собственно болезнетворного фактора и проблема ятрогении сплошь и рядом становятся почти одинаково значимыми. Полипрагмазия, этот бич современной медицины, приобретает особенно зловещий оттенок. 10-15 назначений одновременно это уже не исключение, а скорее правило сегодняшнего дня. Данные мировой литературы свидетельствуют о том, что одновременный прием 4-5 препаратов крайне редко приводит к лекарственным осложнениям, при приеме 6-7 препаратов лекарственные осложнения наблюдаются в 20% случаев, при приеме 8-9 – в 50-75%, а одновременный прием 10 и более препаратов в 100% случаев сопровождается осложнениями. Причем к этой статистике привлекали прием не только препаратов, обладающих явным выраженным эффектом с точки зрения фармакодинамики, но и такие лекарственные средства, которые, на первый взгляд, кажутся практически индифферентными: витамины, микроэлементы.

Значит, многие больные заранее становятся в условия фармакологического эксперимента с невыгодными (негодными) исходными данными, не позволяющими делать по ходу лечения никаких конкретных выводов по его эффективности, но позволяющих удивленно («странно, что не помогло») или обреченно («даже в таком количестве не помогло») разводить руками.

Зачастую это приводит клиницистов к признанию бесполезности своих действий, оправдываемой мыслью, что больной с тяжелой патологией также близок к смерти. Однако клинический опыт свидетельствует о еще мало познанных возможностях лечения тяжелых больных, дает удивительные примеры их жизнестойкости. И тогда, к сожалению, из уст врачей вырываются горько-саркастические фразы типа «если больной хочет жить, то медицина здесь бессильна» или «больному стало лучше, несмотря на проводимое лечение».

Теоретические и практические (клинические) аспекты взаимодействия лекарственных средств чрезвычайно актуальны. Причиной нежелательных эффектов взаимодействия могут быть, во-первых, физическая, химическая или физико-химическая несовместимость и, во-вторых, биофармацевтические и фармакокинетические взаимодействия в организме, связанные как с влиянием одного вещества на всасывание, транспорт, распределение, превращение и элиминацию другого, так и на особенности его фармакодинамики.

Знание основных положений взаимодействия позволяет сформулировать цель проведения комплексной фармакотерапии – при уменьшении дозы ЛС получить такой же или более значимый клинический эффект, что и при монотерапии в большей дозе, и снизить степень вероятности побочных действий.

Вначале следует несколько слов сказать о несовместимости лекарственных средств.

Несовместимость лекарственных средств. В настоящее время принято считать несовместимыми такие рецептурные составы, когда вследствие прямого или опосредованного организмом взаимодействия между отдельными компонентами существенно изменяется фармакологическое действие либо физико-химические свойства лекарственного средства. В результате таких изменений могут вместо ожидаемого возникнуть значительно ослабленные или, наоборот, значительно усиленные эффекты. Строго говоря, несовместимость лекарственных средств – это следствие их взаимодействия вне организма, в месте поступления в организм и в самом организме на этапах распределения, метаболизма и выведения. Следует различать физическую, химическую и фармакологическую (фармакодинамическую) несовместимость лекарственных средств.

Физическая несовместимость обусловлена недостаточной растворимостью, несмешиваемостью, летучестью, взаимной адсорбцией или коагуляцией ингредиентов, их взаиморасплавлением или отсыреванием смеси лекарственных веществ. Учет возможности физической несовместимости ингредиентов особенно важен при составлении композиций, непосредственно изготавливаемых в аптеках. В настоящее время число и значение таких лекарственных средств имеет больше исторический интерес.

Не совсем правильно, но традиционно в разделе физической совместимости рассматривается взаимодействие лекарственных средств со светом, особенно с ультрафиолетовым лучами, высокой и низкой температурами. Так, под влиянием ультрафиолетовых лучей распадается раствор натрия бромида, адреналина гидрохлорид, калия иодид и др. Известно немало лекарств, распадающихся под влиянием высокой температуры (аминазин, нитроглицерин, сыворотки, эуфиллин и др.). Другие лекарственные средства не выдерживают низких температур (вакцины, раствор пропафенона и др.). Избежать подобной «физической несовместимости» можно правильным хранением лекарственных средств в соответствии с прилагаемыми инструкциями.

Лекарственные составы могут оказаться несовместимыми вследствие вступления ингредиентов в химическое взаимодействие друг с другом. Такая несовместимость носит название химической.

Химическая несовместимость лекарственных средств в настоящее время встречается крайне редко, т.к. совместимость ингредиентов в растворах определяется еще в доклинических исследованиях.

В то же время до сих пор в клинической практике нередко игнорируется такой вид несовместимости лекарственных средств как окисление одного из ингредиентов. В частности, реакция окисления часто протекает при введении в состав лекарственной смеси глюкозы. Однако одновременное назначение раствора глюкозы и сердечных гликозидов (строфантина и коргликона) почти узаконено практической медициной, хотя давно известно, что лактоновое кольцо сердечных гликозидов легко распадается в присутствии окислителей.

Если физическая и химическая несовместимости предполагают непосредственное взаимодействие компонентов лекарственной смеси друг с другом, то фармакодинамическая несовместимость лекарств – несовместимость их фармакологического действия.

Взаимная инактивация фармакологических эффектов (а не лекарственных веществ) получила название функционального антагонизма. Проявления фармакологической несовместимости многообразны, однако в ее основе лежит феномен антагонизма лекарственных средств.

Антагонизм лекарственных средств может быть прямым (полным), косвенным, односторонним и двусторонним, а также частичным функциональным. Прямой антагонизм означает полную взаимную инактивацию лекарств. Прямой, или истинный антагонизм, лекарственных средств можно было бы назвать односистемным, так как при этом различные действия лекарственных средств реализуются в пределах одной и той же системы. Примером полного антагонизма может быть лечение атропином отравления мухоморами. Грибной яд мускарин возбуждает М-холинорецепторы, а атропин действует прямо противоположно, блокируя их.

При косвенном фармакологическом антагонизме предполагается, что лекарственные средства действуют в пределах различных структур, но опять-таки с противоположным эффектом. Примером может быть противоположное влияние эуфиллина и бета-адреноблокаторов на число сердечных сокращений.

Двусторонний фармакологический антагонизм предполагает взаимное ослабление эффектов лекарственных средств независимо от очередности их приема. Так, действие снотворных лекарственных средств уменьшается на фоне предварительного приема кофе (кофеина); в то же время при отравлении снотворными могут быть применены препараты кофеина с целью возбуждения корковых структур и центров продолговатого мозга.

Иначе обстоит дело при одностороннем антагонизме. Так, ингибитор «протонного насоса» секреторных канальцев обкладочных клеток желудка омепразол приводит к полному на 4-6-часовому угнетению секреции соляной кислоты, вызываемой пентагастрином.

Под термином «частичный функциональный антагонизм» понимают такое явление, когда одно из лекарственных средств нивелирует не все, а отдельные эффекты другого лекарства. Например, при лечении шока применяется морфина гидрохлорид, который, снимая явления перевозбуждения центральной нервной системы, заодно угнетает дыхательный центр. Одновременное введение атропина сульфата предупреждает угнетение дыхательного центра, не снижая противошокового влияния морфина на головной мозг.

Виды, или фазы, взаимодействия ЛС:

· фармацевтическое – до введения в организм,

· фармакокинетическое – на различных стадиях фармакокинетики ЛС (всасывание, связь с белками, распределение, биотрансформация, выведение),

· фармакодинамическое – на этапе взаимодействия ЛС с рецепторами (конкуренция за рецептор или изменение его чувствительности, влияние на нейромедиаторы).

Фармацевтическая фаза взаимодействия происходит на этапе смешивания лекарственных средств, особенно при внутривенном их введении в виде растворов, при одновременном приеме назначенных различных ЛС (так называемый прием “одной жменей”). То есть, по сути дела, речь идет о взаимодействии двух или нескольких химических веществ. И если одно из них является, например, слабой щелочью, а второе – слабой кислотой, то в результате мы получим дезактивацию и первого, и второго ЛС. В результате фармацевтического взаимодействия может образовываться осадок, возникать изменение растворимости, цвета, запаха, а также основных фармакологических свойств ЛС. Наиболее часто указанное взаимодействие появляется при использовании нерациональных прописей (напр., в микстурах, сложных порошках, состав растворов для внутривенного капельного введения). В результате фармацевтического взаимодействия может образоваться осадок, изменяться растворимость, цвет, запах, а также фармакологические свойства лекарств. Это взаимодействие может происходить без видимых изменений раствора, что создает впечатление о сохранности его активности. Чтобы максимально избежать нежелательных взаимодействий, лекарственные препараты не следует разбавлять в растворах аминокислот, жировых эмульсий, препаратах крови. Лучше всего в качестве растворителей применять изотонический раствор хлорида натрия, 5%-й глюкозы или их смеси. РН 0,9% раствора хлорида натрия равен 4,5-7,5, раствора глюкозы – 3,5-6,5.

При фармацевтическом взаимодействии может наблюдаться нарушение всасывания одного из ЛС в ЖКТ. Это происходит в тех случаях, когда одно ЛС связывается или становится нерастворимым под влиянием другого ЛС. Например, алюминия гидрохлорид и магния трисиликат препятствуют абсорбции дигоксина, аминазина, ионообменные смолы (холестирамин) отдают свои ионы хлора некоторым ЛС (дигоксин, дигитоксин, антикоагулянты непрямого действия, бутадион), которые становятся нерастворимыми и выводятся через кишечник. Угнетение всасывания тиреоидных гормонов (тироксина и трийодтиронина) под влиянием холестирамина может быть весьма выраженным и приводить к возникновению гипотиреоидизма у больных, получающих указанные гормоны в качестве заместительной терапии.

Фармакокинетическая фаза взаимодействия осуществляется в организме на этапах всасывания, распределения в организме, связи с белками и выведения лекарственных средств. Эта фаза наиболее важная и наиболее сложная, поэтому и менее изученная, особенно в организме больного человека, у которого в результате болезни могут страдать и органы всасывания ЛС, и кровообращения (что в свою очередь влияет на распределение ЛС в организме), и органы выделения, что может приводить к накоплению лекарственных средств и появлению побочных, порой непредсказуемых, их действий.

Фармакодинамическая фаза действия лекарств базируется на их фармакодинамических эффектах и, по большому счету, сводится к 3 основным конечным эффектам:

1. Усиление эффекта.

2. Ослабление эффекта.

3. Параллельное независимое действие.

В зависимости от конечного результата выделяют синергическое и антагонистическое лекарственное взаимодействие. Об этом пойдет речь позже.

Взаимодействие лекарств может осуществляться на нескольких этапах (уровнях):

1. Этап обоснования назначения нескольких лекарственных средств.

2. Этап приема.

3. Этап взаимодействия с пищей.

4. Этап всасывания.

5. Этап в крови: связь с белками.

6. Этап биотрансформации, или преобразования лекарств.

7. Этап фармакодинамический.

8. Этап выведения.

9. Этап побочного действия.