Категории доказательности рекомендаций

СИСТЕМНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ – ОСНОВА

ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

Большое значение в доказательной медицине придается системным клиническим испытаниям.

Системные исследования – это научно обоснованные, хорошо организованные клинические исследования с определением конечных «точек» – смерти, развития осложнений.

Рандомизированные контролируемые клинические испытания являются стандартом качества научных исследований эффективности лечения.

Все рандомизированные клинические исследования базируются на современном уровне клинических представлений по диагностике заболеваний и фундаментальных исследований по их патогенезу, а также экспериментальных исследований по изучению фармакологических свойств и механизмов действия препаратов.

Клинические исследования являются контролируемыми, рандомизированными и двойными слепыми.

Контролируемое исследование предусматривает строгий отбор больных согласно критериям включения/не включения в соответствии с протоколом исследования.

Рандомизация (от англ. Random – случайно, наугад) – случайное, т.е. независимое от желания врача и больного, разделение больных на экспериментальную и контрольную группы. Цель рандомизации – избежать селекции больных и создать условия для сравнения эффекта препарата с плацебо или другим лекарством.

Двойной слепой метод – исследование, когда ни врач, ни больной не знают, какое лекарственное средство принимает больной согласно рандомизации.

Простой (одиночный) слепой метод – только больной не информирован о лекарственном средстве. Врач знает, какое лекарство принимает его пациент.

Открытое исследование – и врачу, и больному известно, каким препаратом осуществляется лечение.

В начале исследования больные опытной и контрольной групп проходят контрольный период.

Контрольный период – отрезок времени, в течение которого больной не принимает испытуемое лекарство или лекарственные средства схожего фармакодинамического действия, за исключением жизненно важных. В международных исследованиях в качестве препаратов в контрольный период больным обычно назначают плацебо (от лат. Placebo – нравлюсь).

Плацебо – лекарственная форма, неотличимая от исследуемого препарата по внешнему виду, цвету, вкусу и запаху, но не оказывающая специфического фармакодинамического действия.

Плацебо-эффект – изменение состояния пациента, отмеченное самим пациентом или лечащим врачом, связанное с фактом лечения, а не с биологическим действием препарата. Насколько этот эффект существенен, свидетельствует тот факт, что плацебо, которое больной уверенно принимает за лекарство, уменьшает послеоперационную боль приблизительно у 1/3 пациентов.

Самыми доказательными исследованиями эффективности лекарственных средств являются рандомизированные двойные слепые контролируемые исследования. Затем идут соответственно рандомизированные контролируемые одиночные слепые и рандомизированные открытые исследования.

Процесс обобщения клинических исследований по определенному вопросу с использованием формализованных методов называется мета-анализом.

Мета-анализ представляет собой поиск, оценку и объединение результатов нескольких рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучали эффективность определенного лекарства или группы лекарств. Мета-анализ используют для обнаружения положительных или отрицательных эффектов лечения, которые не могут быть выявлены в отдельных клинических исследованиях, ограниченных по объему и продолжительности. Он может быть использован для принятия фармакоэкономических решений.

Осмысленное использование результатов рандомизированных контролируемых исследований предполагает их соотнесение к каждому клиническому случаю. Следует иметь в виду, что при формировании выборки пациентов для включения в испытание больные, имеющие нетипичный характер заболевания, а также ряд сопутствующих болезней, как правило, исключаются из протокола. В повседневной же практике такие больные встречаются нередко. Это обстоятельство существенно ограничивает безоговорочное использование результатов рандомизированных контролируемых исследований.

Таким образом, медицина, основанная на доказательствах, представляет собой часть многогранного обеспечения и объяснения клинической эффективности различных лекарственных средств и методов лечения. Это есть процесс систематического критического анализа фактов, полученных в результате клинических исследований. Она предусматривает выделение из потока информации наиболее достоверных доказательств эффективности того или иного метода лечения с последующим проведением клинической экспертизы, что позволяет разработать оптимальные практические рекомендации. Однако необходимо помнить, что любые рекомендации предназначены, чтобы давать советы, а не навязывать клинические решения. «Врачевание не состоит ни в лечении болезни, ни в лечении причин. Врачевание состоит в лечении самого больного» (М.Я. Мудров).

ПРАВИЛА И ПРИНЦИПЫ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ

ИСПЫТАНИЙ НОВЫХ ЛЕКАРСТВ

Всем известно, что лекарства могут принести как пользу, так и вред. Эта польза может быть в прямом смысле жизнеспасительной. С другой стороны, вред от лекарственного средства может быть сопряжен с опасностью для жизни. Поиск эффективных и безопасных лекарственных веществ – это очень трудоемкий и дорогостоящий процесс, поэтому большинство лекарств разработано и получено фармацевтическими компаниями, имеющими мощную научную базу, а не в академических научно-исследовательских учреждениях.

Цель исследований в фармацевтической промышленности проста: разработка и открытие лекарственных средств, которые бы могли принести прибыль. Именно прибыль является движущим мотивом фармацевтической индустрии. Но уровень развития современного мирового сообщества таков, что только эффективные и безопасные лекарства могут стать прибыльными. Естественно, фармацевтические компании, особенно те из них, которые работают в условиях жесткой конкуренции это понимают и очень щепетильно относятся к сохранению своего имиджа. Врачам, назначающим то или иное лекарственное средство, необходимо помнить, что чем выше мировой рейтинг фармацевтической компании, тем, как правило, выше качество выпускаемой ею продукции.

Во всех странах внедрение новых лекарственных средств в клиническую практику регламентируется государством. В развитых странах созданы специальные административные органы, которые регулируют процессы клинических испытаний, медицинского применения и контроля за нежелательными побочными эффектами новых лекарственных средств. Основные акты, связанные с исследованием, регистрацией и использованием лекарственных средств, во многих странах строго регламентированы и внесены в законодательство в качестве закона о лекарствах. За последние годы активизировалось международное сотрудничество в этой области.

Впервые попытка создания унифицированных международных рекомендаций по проведению доклинических и клинических испытаний была предпринята ВОЗ в 1974 г., когда были разработаны «Методические рекомендации по оценке лекарств для применения у людей». Этот документ содержал практически все необходимые разделы, касающиеся правил экспериментальных и клинических испытаний, включая научные и этические вопросы. На основании этого документа США разработали национальные правила проведения клинических испытаний и в 1977 г. издали методические рекомендации под названием «Good Clinical Practice (GСР)». Затем аналогичные правила клинических испытаний были приняты и другими странами, имеющими развитую фармацевтическую промышленность. В 1991г. в Брюсселе была проведена первая Международная конференция по гармонизации (International Conference on Harmonosation – ICH), на которой страны Европейского Сообщества, США и Япония договорились согласовать и принять унифицированные требования к проведению испытаний новых фармакологических средств. В результате были созданы единые подходы к проведению клинических испытаний, известные как ICH GCP. В 1998г. ВОЗ был разработан проект «Внедрение международных стандартов в практику клинических испытаний стран Центральной и Восточной Европы».

Термин «Good Clinical Practice» получил широкое распространение, и его толкование намного шире, нежели прямой перевод, означающий «качественная, или надлежащая, клиническая практика». Правильным русским эквивалентом термина GCP является выражение «Правила клинических испытаний». Комитет по патентованным лекарственным средствам Европейского Сообщества дает следующее определение GCP:

«Правила клинических испытаний – это стандарты, по которым клинические испытания планируются, проводятся, сообщаются с тем, чтобы общественность могла быть уверена в том, что представленные данные достоверны и что права, здоровье и конфиденциальность данных о больных защищены».

Клиническое испытание – это систематическое исследование испытуемого препарата на людях, направленное на выявление или подтверждение клинических, фармакологических и/или других эффектов, побочных реакций, а также изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения препарата с целью оценки его безопасности и эффективности (ICH GCP, 1997).

Задачи клинических испытаний:

· оценка терапевтической или профилактической эффективности и переносимости нового средства;

· установление наиболее рациональных доз и схем его применения;

· сравнительная характеристика нового лекарственного средства с имеющимися лекарствами.

Клинические испытания проводятся в соответствии с международным документом, посвященным этическим вопросам клинических исследований на людях (так называемой Хельсинской декларацией 1964 г.).

В процессе клинических испытаний новых фармакологических средств выделяют 4 взаимосвязанные фазы.

Фаза 1. Это клинико-фармакологическая фаза, в которой участвуют обычно не более 30 человек, чаще здоровых добровольцев или больных в зависимости от класса препарата и его безопасности. В этой фазе проводится изучение фармакокинетики и фармакодинамики лекарственного средства у человека, определяется диапазон безопасных доз и наиболее частые токсические эффекты, не установленные в доклинических исследованиях.

Фаза 2. Главная цель данной фазы – оценка безопасности и переносимости препарата. В этой фазе проводятся первые исследования лекарственного средства у пациентов, для лечения которых оно предназначено. Клиническое исследование проводится у 100-200 больных, выделяется основная и контрольная группы. Изучается фармакокинетика, фармакодинамика, определяются эффективные дозы для последующих расширенных контролируемых исследований, определяется эффективность и безопасность.

Фаза 3. В этой фазе проводятся клинические испытания, в которых участвуют от нескольких сотен до нескольких тысяч пациентов. На данном этапе проводится изучение эффективности лекарства в диапазоне предлагаемых доз, препарат сравнивается с другими лекарственными средствами, изучаются особенности его действия у больных с нарушением кровообращения, функции печени и почек, оценивается взаимодействие нового препарата в комбинированной терапии, определяется его безопасность и дается фармакоэкономическая оценка.

В настоящее время в мире наметилась тенденция считать клиническое применение нового оригинального препарата обоснованным, если он:

· более эффективен, чем известные аналогичные лекарственные средства; по сравнению с известными препаратами аналогичного действия обладает лучшей переносимостью при одинаковой эффективности;

· имеет более удобную лекарственную форму или более простую методику лечения;

· при комбинированной терапии повышает эффективность других лекарств, не увеличивая их токсичности;

· более выгоден экономически.

Фаза 4. Эта фаза проводится после разрешения применения нового препарата. Главная цель пострегистрационной фазы – получение дополнительной информации по безопасности и эффективности лекарственного средства, оценка его терапевтической значимости и выработка стратегии по дальнейшему использованию. На протяжении этой фазы продолжаются официальные клинические испытания, в том числе и в сравнении с другими лекарственными средствами, изучаются отдаленные эффекты препарата на выживаемость. Эти исследования проводятся у многих сотен и тысяч больных. Результаты клинических испытаний лекарственных средств в 4-й фазе являются методологической основой доказательной медицины.

В Республике Беларусь существует нормативно-правовая база, регламентирующая проведение клинических исследований и испытаний лекарственных средств: Закон Республики Беларусь № 161-3 от 20.06.2006г. «О лекарственных средствах», Приказ МЗ РБ № 254 от 13.08.1999г. «Об утверждении правил проведения клинических испытаний лекарственных средств», Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь №50 от 07.05.2009 «О некоторых вопросах проведения клинических испытаний лекарственных средств», утвердившие Технический кодекс установившейся практики «Надлежащая клиническая практика».

ОПТИМИЗАЦИЯ СХЕМ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

И настоящее время в мире наметилось пять тенденций, регламентирующих применение лекарственных средств, с целью оптимизации фармакотерапии.

Первая – это разработка Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.

Вторая – составление руководств по рациональной фармакотерапии (формулярных справочников).

Третья – разработка протоколов ведения больных (рекомендаций по лечению, утвержденных национальными министерствами здравоохранения).

Четвертая – разработка рекомендаций по лечению отдельных нозологических форм национальными и международными научными обществами (ассоциациями) врачей.

Пятая – обучение студентов и врачей процессу рационального назначения лекарственных средств.