Средства понижающие свертывание крови . Классификация. Фармакологическая характеристика препаратов . Показания к применению. Фармакологические антагонисты антикоогулянтов

СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ (АНТИКОАГУЛЯНТЫ)

Антикоагулянты могут влиять на разные этапы свертывания крови. По направленности действия они относятся к 2 основным группам.

1. Антикоагулянты прямого действия (вещества, влияющие на факторы свертывания непосредственно в крови) Гепарин Фраксипарин Эноксапарин Лепирудин.

2. Антикоагулянты непрямого действия (вещества, угнетающие синтез факторов свертывания крови - протромбина и др. - в печени) Неодикумарин Синкумар Варфарин Фенилин.

Гепарин эффективен при парентеральном введении. Наиболее часто его применяют внутривенно. Действие наступает быстро (при внутривенном введении сразу же после инъекции) и в зависимости от дозы продолжается от 2 до 6 ч. Гепарин инактивируется в печени ферментом гепариназой.

Помимо основного противосвертывающего действия, у гепарина отмечена способность понижать содержание в крови липидов. Считается, что это происходит за счет высвобождения из тканей липопротеинлипазы. Создана новая группа антикоагулянтов - низкомолекулярные гепарины - фраксипарин (нандропарин кальций) и др. Они обладают выраженной антиагрегантной и антикоагулянтной активностью. Снижение свертываемости крови под влиянием низкомолекулярных гепаринов связано с тем, что они усиливают угнетающее действие антитромбина III на фактор Ха. Антагонистом гепарина является протамина сульфат (выделен из спермы рыб). Он имеет свойства основания и несет на себе положительный заряд. Взаимодействуя с гепарином, инактивирует его, приводя к образованию нерастворимого комплекса.

Антикоагулянты непрямого действия включают 2 химические группы веществ:

а) производные 4-оксикумарина - неодикумарин, синкумар, варфарин;

б) производное индандиона - фенилин.

Производные 4-оксикумарина и индандиона условно обозначают антагонистами витамина К1. Принцип их действия заключается в том, что они ингибируют редуктазу эпоксида витамина К и препятствуют восстановлению К1-эпоксида в активную форму витамина К, что блокирует синтез факторов II, VII, IX, X (см. рис. 19.3). Таким образом, они угнетают в печени зависимый от витамина К синтез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов (содержание этих факторов в крови понижается). В отличие от гепарина антикоагулянты непрямого действия эффективны только в условиях целостного организма; они не влияют на свертываемость крови. Большим преимуществом данной группы антикоагулянтов является их активность при энтеральном применении (табл. 19.2). Все препараты характеризуются значительным латентным периодом и постепенным нарастанием эффекта. Побочные эффекты 4-оксикумаринов и производных индандиона сходны. Чаще всего это кровотечения, кровоизлияния, диспепсические расстройства, угнетение функции печени, аллергические реакции.

Один из наиболее широко применяемых антикоагулянтов непрямого действия - варфарин. Вводится в основном внутрь, хотя имеются препараты и для внутривенных инъекций. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность около 100%. Для достижения максимального эффекта требуется около 4 сут. До 97% препарата связывается с

белками плазмы крови. Бульшая часть метаболизируется в печени. Антикоагулянтной активностью метаболиты практически не обладают. Выводятся варфарин и метаболиты преимущественно почками (~ 92%). Восстановление свертываемости крови после прекращения введения препарата происходит примерно через 4 дня. Серьезный побочный эффект - кровотечения, возникающие на фоне имеющейся патологии либо при передозировке препарата. Локализация кровотечений весьма разнообразна (жкт, мочеполовая система).

Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является витамин К1.

Средства влияющие на кроветворение (эритропоэз и лейкопоэз). Классификация. Механизм действия. Фармакологическая характеристика препаратов. Показания к применению.Побочные эффекты.

Препараты, регулирующие кроветворение, подразделяют на следующие группы. Средства, влияющие на эритропоэз

Средства, стимулирующие эритропоэз 1. Применяемые при гипохромной анемии

А. При железодефицитной анемии

а) Препараты железа

Железа закисного сульфат

Феррум Лек Ферковен б) Препараты кобальта Коамид

Б. При анемии, возникающей при некоторых хронических заболеваниях Эпоэтин альфа 2. Применяемые при гиперхромной анемии Цианокобаламин Кислота фолиевая Средства, угнетающие эритропоэз

Раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32 Средства, влияющие на лейкопоэз Средства, стимулирующие лейкопоэз Натрия нуклеинат Пентоксил

Молграмостим Филграстим

Средства, угнетающие лейкопоэз Новэмбихин Миелосан Меркаптопурин Допан Тиофосфамид и др.Из стимуляторов эритропоэза, применяемых при гипохромной анемии, основную роль играют препараты железа. Применяют препараты железа при железодефицитной гипохромной анемии (например, при хронических кровотечениях, нарушениях всасывания железа, при беременности). Внутрь назначают железа закисного сульфат (FeSO47H2O).

Принимают этот препарат в таком виде, чтобы избежать контакта железа с полостью рта (например, в капсулах, драже с соответствующим покрытием). Применяют также комбинированные препараты железа, например драже «Ферроплекс» (содержит железа закисного сульфат и кислоту аскорбиновую), ферамид (комплексное соединение железа с никотинамидом). Создан также препарат пролонгированного действия ферро-градумет. Препараты железа могут приводить к развитию запора. Объясняется это связыванием сероводорода кишечника, который является физиологическим стимулятором его моторики.

При гипохромной анемии применяют также некоторые препараты кобальта. Одним из них является коамид. За последние годы арсенал противоанемических средств пополнился человеческим рекомбинантным эритропоэтином, являющимся фактором роста, регулирующим эритропоэз. Применяют их при анемии, связанной с хронической недостаточностью почек, с ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, СПИДом, при анемии у недоношенных детей. При гиперхромной анемии применяют цианокобаламин и кислоту фолиевую (см. главу 21), участвующие в синтезе нуклеиновых кислот.Эффект развивается через 1-2 нед, нормализация кроветворения наступает через 8-12 нед.

Кислоту фолиевую (витамин Вс) назначают при макроцитарной анемии. При дефиците кислоты фолиевой образуются макроциты: эритробласт - гиперхромный макронормобласт – макроцит.

При лейкопении и агранулоцитозе (при агранулоцитарной ангине, алиментарно-токсической алейкии, при отравлении рядом химических веществ, при лучевой болезни) используют средства, стимулирующие лейкопоэз. С этой целью применяют натрия нуклеинат, пентоксил.

Натрия нуклеинат - это натриевая соль нуклеиновой кислоты, получаемой из дрожжей. Применяют для стимуляции образования костным мозгом лейкоцитов. Вводят внутрь и

внутримышечно.

Пентоксил относится к синтетическим препаратам. По химическому строению он является производным пиримидина. Стимулирует лейкопоэз, ускоряет заживление ран, обладает противовоспалительным эффектом. Принимают его внутрь. Может вызывать диспепсические нарушения.При лейкопениях применяют также факторы роста, регулирующие лейкопоэз. Одним из является молграмостим.

Молграмостим в небольшой степени стимулирует пролиферацию эозинофилов и является кофактором эритропоэтина в регуляции эритропоэза. Применяют его при угнетении лейкопоэза, связанном с химиотерапией опухолей, при миелодиспластическом синдроме, апластической анемии, лейкопении, вызванной различными инфекциями, при пересадке костного мозга, в комплексной терапии СПИДа. Вводят внутривенно. Возможные побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия, диарея, гипертермия, кожные высыпания и другие аллергические реакции, мышечно-скелетные боли и пр.

Препараты гормонов поджелудочной железы. Влияние на обмен веществ. Препараты инсулина.Синтетические антидиабетические средства. Классификация и механизм гипогликемического действия. Применение. Побочные эффекты.

Для практической медицины наибольший интерес представляет гормон поджелудочной

железы инсулин, применяемый для лечения сахарного диабета. Однако в настоящее время

вещества, используемые при данной патологии, представлены и другими группами.

1. Средства заместительной терапии Препараты инсулина

2. Средства, стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина Производные

сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид и др.)

3. Средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюкозы в

ткани

Бигуаниды (метформин)

4. Средства, повышающие чувствительность тканей к инсулину Тиазолидиндионы

(розиглитазон, пиоглитазон)

5. Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке (ингибиторы а-

глюкозидазы) Акарбоза

В качестве лекарственных средств применяют препараты инсулина человека и инсулин, получаемый из поджелудочных желез убойного скота (свиной и бычий инсулины). Дозируют их в единицах действия (ЕД).

Механизм гипогликемического действия инсулина окончательно не выяснен. Считают, что он взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток, состоящими из двух α- и β-субъединиц. Образующийся комплекс «инсулин + рецептор» посредством эндоцитоза поступает внутрь клетки, где высвобождающийся инсулин и оказывает свое действие. Применение инсулина при сахарном диабете приводит к снижению уровня сахара в крови и накоплению в тканях гликогена. Вводят препараты инсулина парентерально: обычно - подкожно и внутримышечно, реже -внутривенно (при приеме внутрь инсулин разрушается пищеварительными ферментами)1. Препараты инсулина короткого действия начинают действовать быстро, особенно при внутривенной инъекцииПрепараты инсулина пролонгированного действия медленно всасываются из места введения.

Их однократная инъекция обеспечивает длительный эффект, что является несомненным достоинством таких препаратов. Однако при развитии под влиянием пролонгированных препаратов выраженной гипогликемии вывести из нее больного труднее, чем при аналогичной по степени, но вызванной препаратами инсулина короткого действия.

Действие пролонгированных инсулинов развивается медленно, поэтому для купирования диабетической комы они непригодны. Вводят препараты инсулина пролонгированного действия подкожно или внутримышечно. Назначают такие препараты при средней и тяжелой формах сахарного диабета. Препараты инсулина не лишены ряда недостатков. Так, инъекции инсулина болезненны. Даже при соблюдении правил асептики на месте введения препарата могут возникать воспалительные реакции (инфильтраты и др.). Кроме того, следует учитывать, что чувствительность к инсулину варьирует в довольно широких пределах.

Большой интерес представляют гипогликемические средства, эффективные при приеме

внутрь. Получены они синтетическим путем и относятся к 2 группам химических соединений.

I. Производные сульфонилмочевины

1. Средней продолжительности действия (8-24 ч) Бутамид

2. Длительного действия (24-60 ч) Хлорпропамид Глибенкламид Глипизид

II. Производные бигуанида Метформин

Механизм гипогликемического действия производных сульфонилмочевины связан с их способностью блокировать АТФ-зависимые К+-каналы (схема 20.2). Это приводит к открыванию потенциалзависимых Са2+-каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция и повышению высвобождения из В-клеток инсулина. Одним из первых препаратов этой группы является бутамид (толбутамид, растинон).

Переносится бутамид обычно хорошо. Однако при его применении могут возникать побочные эффекты (диспепсические расстройства, аллергические реакции, редко - лейкопения, тромбоцитопения, угнетение функции печени). Возможно привыкание к бутамиду. Хлорпропамид (диабарил, орадиан) отличается от бутамида более высокой активностью и более длительным действием. К числу препаратов длительного действия относятся также глибенкламид (манинил) и глипизид. По механизму действия они аналогичны бутамиду и хлорпропамиду. К производным сульфонилмочевины относится также гликлазид (диабетон). Он вызывает выраженное снижение содержания глюкозы в крови и укорачивает время от момента приема пищи до начала секреции инсулина. Применяют производные сульфонилмочевины при сахарном диабете 2 типа (инсулиннезависимом).

Аналогичным препаратом, способствующим высвобождению инсулина, является репаглинид (производное бензойной кислоты). Из группы бигуанидов в медицинской практике применяется метформин (сиофор). Механизм его действия не совсем ясен. Основным считается способность метформина подавлять глюконеогенез в печени. За счет анорексигенного действия метформин понижает массу тела. Несколько снижает содержание триглицеридов и холестерина в плазме крови. Всасывается из кишечника хорошо. Побочные эффекты часто возникают со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диспепсия, металлический привкус во рту, диарея и др.). В отличие от производных сульфонилмочевины при применении метформина гипогликемия отмечается очень редко. Молочнокислый ацидоз возникает лишь у единичных пациентов, но относится к серьезным осложнениям.

В настоящее время начали применять новый тип противодиабетических средств, повышающих чувствительность клеток к инсулину. Такие препараты (производные тиазолидиндиона - розиглитазон и пиоглитазон) представляют интерес при недостаточной продукции эндогенного инсулина, а также при развитии к нему резистентности1. Новое направление в лечении сахарного диабета - создание препаратов, затрудняющих всасывание углеводов в кишечнике. Одним из таких препаратов является акарбоза.