Противоатеросклеротические средства

Их основной эффект заключается в снижении повышенного содержания в плазме крови атерогенных липопротеинов. Желательно также повышение содержания антиатерогенных липопротеинов. Эти принципы действия основаны на том, что, как известно, дислипопротеинемия атерогенного характера является одним из основных факторов развития атеросклероза. Выделяют следующие группы липопротеинов: хиломикроны - содержат эндогенные ТАГ, образуются в эпителиоцитах тонкой кишки. ЛПОНП – эндогенные ТАГ, образуются в печени. Они преобразуются в ЛППП, затем в ЛПНП, которые содержат около 40% холестерина. При повышенном содержании ЛПНП могут откладываться в виде холестерина (или его эфиров) в стенке сосудов. ХМ, ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП – атерогенные липопротеины. ЛПВП – антиатерогенные, переносят ХС из тканей в печень. Кроме указанных липопротеинов, был выделен липопротеин(а) - ЛП(а). Он содержит эфиры холестерина. Атерогенен. Регуляция содержания в плазме крови большинства липопротеинов в значительной степени осуществляется ЛПНП-рецепторами печени, а также других тканей.

Гиполипидемические средства (антигиперлипопротеинемические средства) можно классифицировать следующим образом.

1. Средства, понижающие содержание в крови преимущественно холестерина (ЛПНП)

А. Ингибиторы синтеза холестерина (ингибиторы 3-гидрокси-3- метилглутарил коэнзим А-редуктазы; статины)

Ловастатин Мевастатин Правастатин Флувастатин Симвастатин

Б. Ингибиторы всасывания холестерина из кишечника Эзетимиб

В. Средства, повышающие выведение из организма желчных кислот и холестерина (секвестранты желчных кислот) Холестирамин Колестипол

Г. Разные препараты Пробукол

2. Средства, понижающие содержание в крови преимущественно триглицеридов (ЛПОНП)

Производные фиброевой кислоты (фибраты) Гемфиброзил Безафибрат Фенофибрат

3. Средства, понижающие содержание в крови холестерина (ЛПНП) и триглицеридо (ЛПОНП) Кислота никотиновая

Высокой гиполипидемической эффективностью обладают средства, избирательно ингибирующие синтез холестерина в печени, получившие общее название «статины». К ним относятся биогенные вещества - ловастатин, мевастатин, полусинтетические (симвастатин, правастатин) и синтетические (флувастатин) вещества. Эти препараты понижают синтез холестерина в печени благодаря ингибированию фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы. Компенсаторно увеличивается число ЛПНП-рецепторов в печени, что сопровождается снижением содержания ЛППП и ЛПНП в плазме крови, так как возрастает их эндоцитоз и катаболизм. За последние годы высказывается предположение, что противоатеросклеротический эффект статинов связан не только с их гиполипидемическим действием, но и с непосредственным влиянием на сосуды. Наиболее значителен опыт клинического применения ловастатина. Он является пролекарством. Его активный метаболит образуется в печени. Назначают ловастатин внутрь 1 раз в сутки перед сном. Биодоступность низкая. Значительная часть препарата и его метаболитов связывается с белками плазмы крови. Биотрансформация ловастатина происходит в печени. Выделяются ловастатин и его метаболиты в основном кишечником и в меньшей степени почками. Переносится препарат хорошо. Побочные эффекты возникают относительно редко (диспепсические расстройства, головная боль, кожная сыпь, миопатия). Поддерживающее лечение должно проводиться в течение всей жизни. Противопоказанием к назначению являются активные гепатит и цирроз печени, гипертрансаминаземия, индивидуальная непереносимость препарата, беременность и кормление грудью.

Созданы вещества, ингибирующие всасывание холестерина в кишечнике. Первым препаратом такого типа является эзетимиб. Механизм действия его заключается в ингибировании транспортера холестерина в энтероцитах кишечника. Падает также содержание холестерина за счет ЛПНП и ЛПОНП (на 20-25%). Одновременно повышается экспрессия ЛПНП-рецепторов печени, что увеличивает клиренс ЛПНП. Эзетимиб хорошо всасывается из кишечника. В энтероцитах большая часть его превращается в глюкуронид, который по ингибирующей активности в отношении транспортера холестерина равноценен эзетимибу. Назначают эзетимиб 1 раз в сутки.

Иной принцип гиполипидемического действия характерен для холестирамина. Это хлорид основной анионообменной смолы, содержащей четвертичные аммониевые группировки. Механизм действия заключается в связывании желчных кислот в просвете кишечника, что препятствует их реабсорбции и усиливает их фекальную экскрецию. В результате заметно активируется синтез желчных кислот, а следовательно, увеличиваются потребности клеток печени в холестерине. Это приводит к возрастанию количества поверхностных рецепторов ЛПНП, повышению скорости удаления ЛПНП из плазмы и в конечном итоге к уменьшению уровня холестерина ЛПНП. Кроме холестирамина, в качестве желчного секвестранта применяется также другая высокомолекулярная ионообменная смола - колестипол. Он обладает более приятными вкусовыми качествами, чем холестирамин, при примерно одинаковой эффективности.

Пробукол – обладает умеренной активностью в снижении содержания холестерина и оказывает очень незначительное воздействие на уровень сывороточных триглицеридов. Падение уровня сывороточного холестерина является следствием снижения содержания холестерина как ЛПНП, так и ЛПВП.

Ряд важных препаратов относится к группе фибратов - производных фиброевой кислоты (гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат). Они повышают активность липопротеинлипазы эндотелия, увеличивают число ЛПНП- рецепторов и стимулируют эндоцитоз ЛПНП печенью. При лечении фибратами повышается уровень антиатерогенного холестерина ЛПВП.

ПРЕПАРАТЫ НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ. Никотиновая кислота снижает содержание и холестерина, и особенно триглицеридов. Эти изменения обусловлены уменьшением скорости синтеза ЛПОНП и не сопровождаются интенсификацией превращения ЛПОНП в ЛПНП. Она хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделяется с мочой, в основном в виде неизмененного вещества и частично - его метаболитов. Применение кислоты никотиновой ограничивают ее побочные эффекты: гиперемия кожи, зуд, рвота, диарея, возможны образование пептических язв желудка, дисфункция печени, гипергликемия, гиперурикемия.

Неомицин – плохо всасываемый антибиотик. Эффективно снижает уровень холестерина, препятствует всасыванию холестерина за счет образования с ним нерастворимых комплексов в просвете кишечника, что происходит в результате взаимодействия катионных групп аминогликозида (неомицина) с анионными группами смешанных мицелл, внутри которых находится холестерин. Наблюдается снижение уровня холестерина ЛПНП и ЛПВП.