Адреналин

Связь между строением и действием адреномиметиков u их классификация

Адреномиметики являются производными общего их родоначальника фенилэтиламина.

Сила и характер действия симпатомиметических аминов определяются следующими особенностями их структуры, которые, очевидно, обеспечивают им наиболее тесное взаимодействие с адренорецепторами: 1) расстояние между ароматическим кольцом и аминогруппой; 2) наличие и расположение гидроксилов в ароматическом кольце; 3) наличие гидроксила в β-положении и дополнительного радикала в α-положении боковой цепочки; 4) наличие и характер радикала у аминного азота.

Наибольшей активностью обладают вещества, у которых аминогруппа отстоит от ароматического кольца на два углеродных атома.

Адреналин

Адреналин действует как на а-, так и: на β-адренорецепторы, причем на малые его концентрации реагируют преимущественно β-рецепторы.

Растворы адреналина вызывают сильнейшее учащение и усиление сокращений изолированного сердца. Адреналин применяется как крайнее средство для восстановления деятельности сердца в случаях клинической смерти, во время наркоза, удушения и отравлений. При этом раствор адреналина инъецируют непосредственно в стенку левого желудочка сердца.

В стенках сосудов имеются оба вида адренорецепторов - а и β. Возбуждение первых вызывает сужение, вторых - расширеиие сосудов. Превалирование α-рецепторов характерно для сосудов кожи и сосудов брюшной области.

Сосуды скелетных мышц, легких и мозга имеют как а-, так и β-рецепторы при некотором преобладании последних. Адреналин вызывает сильное сужение сосудов кожи и сосудов брюшных органов (область чревного нерва) и лишь слабо суживает или даже расширяет сосуды мышц, легких и мозга.

Это наблюдается на кишке, ритмические изменения тонуса артерий вызываются одновременным возбуждением противоположно действующих рецепторов Адреналин обладает способностью возбуждать в равной степени как а- так и β-рецепторы.

При первом пропускании адреналина лишь часть его реагирует с рецепторами, значительная же часть захватывается пресинаптическими окончаниями. Благодаря этому происходит насыщение нервных окончаний, и при следующем пропускании большое количество адреналина реагирует с рецептором.

При быстром внутривенном введении адреналина животным наблюдается резкое повышение кровяного давления за счет сужения сосудов брюшных органов и кожи и вследствие положительного инотропного и хронотропного действия на сердце.

Сосуды мышц, мозговые и легочные, при этом расширяются в результате возбуждения их β-рецепторов и механического их растяжения повышенным общим артериальным давлением.

Адреналин значительно повышает все стороны обмена сердечной мышцы и поэтому косвенным образом вызывает расширение коронарных сосудов. Однако даже максимальное увеличение коронарного кровотока может оказаться недостаточным для удовлетворения кислородной потребности сердца, и может наступить явление его кислородного дефицита.

Реакция на адреналин коронарных сосудов (про мнению Кравкова) изменяется с возрастом от расширения к сужению.

Аритмии, вызываемые адреналином, особенно сильно выражены во время хлороформного и циклопентанового наркоза, причем возможно возникновение летального трепетания желудочков.

Гладкие мышцы бронхов расслабляются, и просвет их расширяется уже под влиянием малых концентраций адреналина. Это действие адреналина используется для купирования приступов бронхиальной астмы. Тормозящее действие адреналина на сокращения гладких мышц желудка проявляется при внутривенном введении уже малых доз.

На мускулатуру матки адреналин оказываетвозбуждающее или расслабляющее действие в зависимости отпреобладания а- или β-рецепторов в миометрии различных видов животных и при различном физиологическом состоянии.

Значительное влияние оказывает адреналин на тканевой обмен. Адреналин вызывает гипергликемию, увеличение липолитическрй активности и повышение уровня неэстерифицированных жирных кислот в крови крыс.

Под влиянием адреналина происходит перераспределение крови в пользу кровоснабжения скелетных мышц. В крови повышается содержание глюкозы и свободных жирных кислот как основных источниковэнергии. Прямое действие адреналина на утомленные мышцыповышает работоспособность.

а-Адреномиметики

Норадреnалuн- медиатор симпатических импульсов, пройдя через синаптическую щель, реагирует с а- и β-рецепторами, проявляя в этих условиях необходимое сродство к обоим видам адренорецепторов. Экзогенный же норадреналин оказывает на β-рецепторы значительно более слабое действие, чем на α-рецепторы. Норадреналин как в малых, так и в больших дозах, вызывает сужение сосудов и повышение кровяното давления.

Сердечные сокращения усиливаются, но при этом наблюдается замедление ритма сердца в результате рефлексов в ответ на подъем кровяного давления. Норадреналин меньше, чем адреналин, нарушает ритм сердца.

Адреналина гидрохлорид в медицинской практике применяется главным образом в расчете на его местный сосудосуживающий эффект и используется в комбинации с местноанестезирующими средствами для удлинения их действия и уменьшения кровотечения; в глазной и отоларингологической практике. Внутримышечное введение адреналина используется при бронхиальной астме, сывороточной болезни и при гипогликемическом шоке, при острой гипотензии. При последнем более рационально применение норадреналина, а при бронхиальной астме - изадрина. Вследствие разрушения его в желудочно-кишечном тракте и печени внутрь адреналин не применяется.

При инъекции норадреналина следует избегать попадания его под кожу, так как спазм сосудов может вызвать некроз.

Мезатон (синонимы - фенилэфрин и неосинефрин) является избирательно действующим α-адреномиметиком, однако это α-адреномиметическое действие значительно слабее, чем у норадреналина и адреналина. Важная особенность большая стойкость. Поэтому мезатон эффективен не только при парентеральном введении, но такжепри приеме внутрь. Он обладает более длительным действием, чем адреналин и норадреналин. В медицинской практике используется при гипотензии и сосудистом коллапсе.

Фетанол. Он не действует на?-рецепторы, но его сродство к α-рецептору меньше, чем у мезатона. Вместе с тем обладает еще большей эффективностью при приеме внутрь и большую длительность действия. Применяется при гипотензии.

Метарамuнол (синоним - арамин) подобно мезатону и фетанолу лишен способности реагировать с β-рецепторами и делают его α-адреномиметиком. Структурные особенности делают метараминол одним из самых стойких в организме α -адреномиметиков. Он эффективен при приеме внутрь и оказывает еще более длительное действие, чем мезатон и фетанол. Фетанол и метараминол, как и прочие α-адреномиметики, применяются при гипотензии.

b-Адреномuметuкu

Изадрuн. Типичным и наиболее широко применяемым?-aдреномиметиком является изадрин (синоним – изопротеренол). Благодаря возбуждению?-рецегпоров изадрин, введенный внутривенно, вызывает падение кровяного давления, расширение бронхов, усиление и учащение сокращений сердца. Тахикардия, вызываемая прямым действием изадрина на сердце, усиливается рефлекторно в ответ на падение кровяного давления. Подобно адреналину изадрин вызывает усиленный гликолиз, гипергликемию и освобождение из жировой ткани свободных жирных кислот.

Изадрин малостоек в организме и при введении внутрь неэффективен.

Наиболее важный показатель к применению?-адреномиметиков - бронхиальная астма, приступы которой купируются ими. Основной недостаток изадрина - вызываемая им тахикардия при применении его в качестве бронхорасширяющего средства.

Орципреналин (синоним - алупент). Это изомер изадрина. Действие на?-рецепторы у него слабее, чем у изадрина, обладает меньшим бронхорасширяющим действием, но отличается большей стойкостью в организме по сравнению с изадрином.

Саль6утанол. Действие сальбутанола на?-рецепторы бронхов несколько слабее изадрина, зато действие на?-рецепторы сердца уступает по силе изадрину в несколько сотен раз. Сальбутанол более стоек, чем катехоламины. Согласно имеющимся сообщениям зарубежных клиницистов, максимально расширяя бронхи, не вызывает тахикардии.

Coтepeнол. Обладает сильным действием на?-рецепторы бронхов, но вместе с тем не меньшим возбуждающим действием на α-рецепторы и потому оказывает прессорное действие. Наличие α-адреномиметического действия у амина, является исключением из общего правила. Возможно, что это действие имеет непрямой механизм.

Адреномиметики непрямого действия (пресunаптuческuе адреnомиметики)

Механизм непрямого действия адреномиметиков основан на вытеснении ими из пресинаптических образований норадреналина медиатора, которому и принадлежит их адреномиметический эффект. Адреномиметики непрямого действия, как правило, вызывают возбуждение обоих видов адренорецепторов.

Различия в действии зависят от преимущественного их влияния на адренорецепторы данных органов, что связано, вероятно, с различным их распределением в тканях.

Некоторые представители, например фенамин и ближайшие его производные, обладают преимущественным центральным действием. Периферический эффект фенамина направлен на адренорецепторы сосудов одновременно вызывает расширение бронхов.

Общей характеристикой адреномиметиков непрямого деиствия является то, что по своей структуре они недостаточно близки к медиатору, но имеют структурное сходство, дающее им возможность нодобно медиатору проникать по пути «обратного захвата» в пресинаптические образования.

Фенамин и эфедрин обладают характерным свойством вызывали тахифилаксию, т. е. понижение эффекта при повторном, следующем друг за другом введении. Тахифилаксия объясняется уменьшением пресинаптических запасов норадреналина (благодаря вытеснению его адреномиметиком непрямого действия) при его первоначальных введениях. Другим признаком непрямого действия является отсутствие или сравнительно слабое действие на изолированные органы.

Типичный адреномиметик непрямого действия тирамин в медицине не применяется вследствие своей нестойкости, зависящей от быстрого разрушения аминоксидазой.

Из адреномиметиков непрямого действия широко применястся в медицинской практике солянокислая соль алкалоида эфедрина.

Он содержится в так называемЬй кузьмичевой траве (эфедре), дико растущей в Поволжье и издавна применявшейся в русской народной медицине. То же растение под названием Ма-Хуанг применяется в китайской медицине. Оказывает сравнительно с катехоламинами длительное действие; эффективен также при приеме внутрь. Эфедрин оказывает миметическое действие как в а-, так и в?-адренорецепторах.

Эфедрина гидрохлорид применяется при бронхиальной астме для предупреждения приступов. Прессорное действие эфедрина используется для предупреждения падения кровяного давления при спинномозговой анестезии, при рините.

Фенамин (синоним - амфетзмин) является адреномиметиком непрямого действия. Применяется в виде сульфата. Обладает сильным центральным действием. Его периферическое адреномиметическое действие в медицине не используется.

Терапевтические его дозы вызывают у человека ощущение прилива сил, исчезновения чувства усталости, повышение двигательной и речевой активности, а также снижение аппетита. В опытах на животных вызывает гипертермию, стереотипную двигательную активность. Возбуждающее действие фенамина сказывается также в пробуждении от сна, вызванного снотворным.

Предполагается, что все эти эффекты являются результатом возбуждения им центральных адренорецепторов.

Однако в центральном адреномиметическом действии фенамина имеется особенность. На периферии все адренергические окончания имеют норадреналин, а в головном- мозге, а особенно в полосатом теле, адренергическим медиатором служит также дофамин. Повышение двигательной активности и агрессивность, вызываемые фенамином, являются результатом мобилизации норадреналина, а стереотипия связана с вытеснением дофамина.

Фенамин применяется внутрь при патологической сонливости, при отравлении снотворными и при психической депрессии, однако при психической депрессии он уступает антидепрессантам группы имипрамина.

Большинство синтетических адреномиметиков непрямого действия может рассматриваться как производные тирамина или фенамина. К ним относится паредрин.

Паредрин суживает сосуды, вызывает подъем кровяного давления, расширение зрачков, т. е. оказывает преимущественно α-адреномиметический эффект. Применяется в качестве местного сосудосуживающего средства при ринитах.

Нафтизин (синонимы - санорин и нафазолин) применяется в качестве местного сосудосуживающего средства, при ринитах.

АДРЕНО- И СИМЛАТОЛИТИКИ

постсuпаптuческuе α-адренолuтuкu

(а-адрено6локаторы)

Постсинаптические α-адренолитики (α-адреноблокаторы) могут быть отнесены к следующим химическим группам: галоидалкиламинам, производным имидазолина, производным бензодиоксана, производным дибензазепина, производным тропина, алкалоидам спорыньи.

Галоuдалкuламины. К этой группе относятся наиболее активные и длительно действующие α-адреноблокаторы. Представителем этой группы явился дибенамин. Блокирование адренорецепторов дибенамином и близкими ему веществами является длительным и после однократной дозы. продолжается 3-4 дня.

Двухфазность адреноблокирующего действия дибенамина и других веществ этой группы объясняется начальным действием, носящим характер конкуренции с медиатором за реакцию с рецептором. В этой начальной фазе принимают участие не ковалентные прочные связи, а слабые связи. В дальнейшем же наступает вторая фаза, при которой даже самая высокая концентрация норадреналина уже не способна устранить адренолитическое действие веществ этой группы и которая носит необратимый характер, что свидетельствует об образовании к этому времени прочных ковалентных связей с рецептором. Этим же механизмом объясняется и медленность развития действия α-адренолитиков этой группы, для которого даже при внутривенном их введении требуется 1-2 ч.

В медицинской практике используются те из них, которые эффективны при приеме внутрь, в частности феноксибензамин. Феноксибензамин пригоден для приема внутрь и обладает более сильным α-адреноблокирующим действием.

Симпатолитин предупреждает и извращает прессорное действие адреналина, предупреждает сосудосуживающий эффект. По. своему антагонизму к адреналяну симпатолитин оказался в 8--10 раз, а по блокированию симпатических импульсов в 3-4 раза активнее дибенамина. После однократного введения симпатолитина продолжается 3-5 дней.

α-Адренолитическое действие феноксибензамина используется в практической медицине для расширения периферических сосудов при их спазмах, в частности при болезни Рейно. Применить α-адренолитики как сосудорасширяющие гипотензивные средства при гипертонии успеха не имели.

Большое внимание привлекает благоприятное действии феноксибензамина при травматическом шоке. α-адренолитики могут защитить адренорецепторы от повреждающего действия токсической концентрации норадреналина, возникающей при шоке.

Имuдазолиновые производные: толазолин (синонимы - присколь, бензолин).

Толазолин, («бензолин») наряду с адренолитическим действием, имеет некоторые гистаминоподобные свойства. Он повышает секрецию желудочного сока. Способен предупреждать прессорный эффект адреналина и вызываемое последним сокращение рога небеременной матки. На гладкие мышцы сосудов толазолин оказывает также прямое расширяющее действие. Применяется, как и другие а-адреноблокаторы, при спазмах периферических сосудов.

Производное дибензазепина - азепетин. Подобно другим α-адренолитикам применяется при спазмах периферических сосудов.

Производные тропина. Тропафен - является сложным эфиром тропина и ароматической кислоты и потому по своей структуре близок к атропину. Тропафен обладает холинолитическим действием, но слабо выраженным, тогда как адренолитическое действие у него преобладает. Тропафен рекомендуется для снятия спазма периферических сосудов и для купирования гипертонических кризов. Применяется также для диагностики феохромоцитомы.

Фентоламин (синоним - регитин), как и толазолин, является производным имидазолина, но оказывает более сильное α-адреноблокирующее действие, чем толазолин, и сравнительно менее выраженное гистаминоподобное действие. Применяется при спазмах периферических сосудов внутрь. более эффективно устраняет действие адреналина, чем симпатические импульсы, поэтому применяется для диагностики феохромоцитомы.

Проuзводные бензодuоксана. Пипероксан (синоним - 933F), производное бензодиоксана. Относится к сравнительно кратковременным и слабо действующим α-адренолитикам. Вследствие побочных эффектов практического применения не имеет.

Алкалоиды спорыньи. Алкалоиды спорыньи являются производными лизергиновой кислоты. К ним относятся алкалоиды группы эрготоксина (синонимы - эргокристин, эргокорнин и эргокриптин), эрготамин и эргоновин (синоним - эргометрин). Только эти алкалоиды спорыньи обладают адренолитическим действием. Молекула эргоновина лишена адренолитических свойств и обладает лишь действием на матку. Также лишен адренолитических свойств синтетически полученный из лизергиновой кислоты ее диэтиламид (LSD), обладающий сильнейшими психогенными свойствами и являющийся антагонистом серотонина.

Малые дозы дигидроэрготоксина и дигидроэрготамина вызывают прессорный эффект и сокращение третьего века кошки.

Действия алкалоидов спорыньи при больших дозах переходят в адренолитическое. Симпатомиметический характер этого действия подтверждается тем, что оно усиливается на фоне действия ганглиолитиков, а также кокаина и резерпина, т.е. агентов, повышающих адреномиметическое действие.

Этансульфонаты, называются дигидроэрготоксином (синонимы - редергам. и гидергин), а гидрогенизированный эрготамин, выпускаетсяй в виде метансульфоната,- дигидроэрготамином. Как и другие α-адренолитики, дигидроэрготоксин и дигидроэрготамин прменяются как сосудорасширяющие средства главным образом при спазмах периферических сосудов (болезнь Рейно и т. п.).

Французский препарат клонuдuн (клонифен) обладает центральным адренолитическим действием, чем объясняется его гипотензивным эффектом.

Существует мнение, что клонидин обладает не адренолитическим, а, наоборот, центральным α-адреномиметическим действием, благодаря которому он оказывает тормозящее влияние на сосудодвигательные центры продолговатого мозга.

Фепрацет.

Фепрацет по действию на электроэнцефалограмму животных и по влиянию на температуру тела является антагонистом фенамина, обладает центральным адренолитическим действием.

Постсuнаnтuческuе β-адренолитики (β-aдрено6локаторы)

Сравнительно небольшая группа β-адренолитиков по своему строению более однообразна, чем α-адренолитики, и ближе по структуре к норадреналину и его агонисту, возбуждающему βадренорецепторы,- изадрину.

Дихлоризопротеренол (DCI), пронеталол (неталид) и анаприлин (пропранолол, индерал). Последний, как обладающий наибольшей избирательностью действия при сравнительно малой токсичности, нашел клиническое применение. Bсe эти β адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами изадрина ('изопротеренола), предупреждают и устраняют вызываемое им расширение сосудов и бронхов, ускорение и усиление сокращений сердца, а также вызываемое изадрином изменение тканевого обмена.

β-Адренолитики, блокируя β-рецепторы, устраняют возбуждающее действие на эти рецепторы адреномиметиков. Так, они изменяют характер действия адреналина, приближая его к норадреналину. После их введения адреналин уже не вызывает первоначального падения кровяного давления, не расширяет бронхов и не действует на ритм и силу сердечных сокращений. Предупреждая расслабление кишечных мышц, вызываемое изадрином, β-адренолитики не устраняют расслабления кишечных мышц, вызываемого адреналином и норадреналином, продолжающих действовать посредством находящихся в мышечной стенке кишечника α-адренорецепторов. На α-адренорецепторы перечисленные?-адренолитики практически не действуют.

Дихлоризопротеренол оказывает слабое первоначальное?-адреномиметическое действие, за которым следует длительное и сильно выраженное?-адреноблокирующее действие. Вследствие начального возбуждения?-рецепторов, вызывающего тахикардию и падение кровяного давления он не нашел клинического применения.

Более пригоден для этой цели пронеталол (синоним - неталид) Пронеталол, хотя и в меньшей степени вызывает перед блокированием возбуждение?-рецепторов и в настоящее время также в медицинской практике не применяется.

Он заменен более сильным избирательно действующим?-адренолитиком анаприлином. Анаприлин (синонимы - обзидан, индерал, пропранолол) имеет сходство с изадрином. Он находит наиболее широкое применение в клинике, главным образом при аритмиях, а также при стенокардии. Вероятно, противоаритмическое его действие объясняется изменением обмена в сердечной мышце при блокировании?-рецепторов.

Окспренолол (синонимы – тразикор, коретал) обладает выраженным?-адренолитическим действием на сердце и применяемый главным образом при аритмиях.

Пресuнаптuческuе сuмпатолuтuкu (блокаторы адренергuческuх нейронов)

Вещества, блокирующие передачу импульсов с адренергических нервов вследствие прекращения выделения с их концов медиатора. Этому прекращению предшествует временное повышение выделения, в различной степени выраженное у различных веществ этого класса.

Характерные черты этих препаратов: имеют положительно заряженную группу, аммонийную. или гуанидиновую, соединенную небольшим алифатическим мостиком с ароматическим или гетероциклическим кольцом. Такая структура ближе к холинергическим, чем к адренергическим веществам. Показательно, что все известные пресинаптические симпатолитики обладают действием на холинорецепторы - возбуждающим или блокирующим. Ксилохолин оказывает Н-холиномиметическое действие, а орнид и октадин - Н-холинолитическое.

Структурное сходство с холинолитиками и наличие у пресинаптических симпатолитиков Н-холинолитического действия позволили предполагать, что они являются антагонистами ацетилхолина,. который в нервных симпатических окончаниях, согласно гипотезе Берна и Ренда, мобилизует норадреналин. Однако это предположение не получило общего признания.

Бретилий некоторое время широко применялся как гипотензивное средство, но из-за быстрого «привыкание» к нему, т. е. значительное уменьшение эффекта при повторном применении заменен октадином (гуанетидином).

В практической медицине используется гуанетидин (отечественное название - октадин).

В лечебной практике октадин применяется главным образом как гипотензивное средство.

В течение первых дней приема может наблюдаться некоторое повышение кровяного давления, в дальнейшем кровяное давление снижается, что совпадает с наступлением симпатолитического эффекта. Гипотензивное действие октадина особенно выражено у гипертоников.

Преимущество пресинаптических адреноблокаторов как гипотензивных средств перед ганглиолитиками заключается в том, что первые блокируют только передачу симпатических импульсов, а вторые вместе с тем - передачу импульсов и по парасимпатическим нервам, что вызывает ряд побочных нежелателъных явлений.

УЧАСТИЕ БИОГЕННЫХ МОНОАМИНОВ И НЕКОТОРЫХ ДРУГИХ ЕСТЕСТВЕННЫХ АГЕНТОВ В ПЕРЕДАЧЕ ИМПУЛЬСОВ В ЦЕНТРАЛЬНЫХ СИНАПСАХ

Тела нейронов, содержащих норадреналин обнаруживаются во всех отделах мозга. Наибольшее число подобных нейронов находится в продолговатом мозге и стволе мозга, откуда аксоны идут в гипоталамус, лимбические образования, кору мозга, а также в спинной мозг. Особенно богаты им вздутия, которые образуются окончаниями аксонов. Такие окончания в большом количестве имеются в гипоталамической области.

При помощи микроэлектрофоретической методики адренорецепторы были обнаружены во всех отделах мозга, причем норадреналин, введенный в область некоторых синапсов, вызывал возбуждение, но в большинстве случаев. давал тормозной эффект.

ДОФАМИН

Нейроны, содержащие дофамин, играют определенную физиологическую роль. У больных паркинсонизмом имеется недостаток дофамина в центральной нервной системе. Устранение этого недостатка может быть достигнуто прекурзором дофамина - диоксифенилаланином (ДОФА), применение которого уменьшает скованность и гиперкинез у таких больных.

Дофамин является непосредственным прекурзором норадреналина.

Относительно высоко содержание дофамина в области полосатого тела и особенно в хвостатом его ядре.