Биотрансформация. Обычно биотрансформация лекарственных веществ проходит два этапа

Обычно биотрансформация лекарственных веществ проходит два этапа. На первом образуются метаболиты, которые могут иметь большую, равную или меньшую фармакологическую активность по сравнению с таковой исходного соединения, на втором они превращаются в водорастворимые конъюгаты, которые легко выводятся из организма. Биотрансформация лекарственного средства осуществляется под влиянием микросомальных ферментов печени, активность которых может изменяться. Многие лекарственные препараты способны ускорять синтез и увеличивать активность ферментов, катализирующих превращения других лекарственных веществ. Механизм из действия связан со способностью связываться с соответствующим ферментом (например, цитохромом Р450). В результате индукции ферментов уменьшается период полувыведения препарата. Стимуляция метаболизма является обратимой. После отмены индуктора период полувыведения возрастает и уровень лекарственного вещества в крови достигает исходного или даже превышает его.

Хорошо изучено индуцирующее действие фенобарбитала, рифампицина и фенитоина (дифенина), применение которых может сопровождаться снижением фармакологической активности других препаратов. Так, фенобарбитал снижает антикоагулянтное действие варфарина, что заставляет увеличивать дозу последнего. При отмене фенобарбитала метаболизм варфарина возвращается к исходному уровню; при этом антикоагулянт, который больной продолжает принимать в большой дозе, может вызвать кровотечение. Индукция ферментов под влиянием других препаратов является причиной кровотечений при приеме антикоагулянтов в 14% случаев.

К настоящему времени установлено, что индукцию ферментов могут вызывать барбитураты, глютетимид, дихлоралфеназон, гризеофульвин, фенитоин, клофибрат.

Индукторы ферментов микросомального окисления могут ускорять метаболизм эндогенных веществ. Так, фенобарбитал повышает биотрансформацию билирубина, витаминов K и D. Снижение уровня кальциферола витамина D может привести к нарушению кальциевого метаболизма и спонтанным переломам костей у лиц пожилого и старческого возраста, длительно получающих снотворные средства, в том числе ноксирон. Фенитоин ускоряет метаболизм глюкокортикоидов, тестостерона и тироксина. Предпринята попытка использовать препараты-индукторы, в частности зиксорин, при заболеваниях печени, желтухе новорожденных.

Некоторые лекарственные средства способны подавлять синтез и активность ферментов, участвующих в метаболизме других лекарственных средств. Непрямые антикоагулянты, изониазид, фенилбутазон, метилфенидат, дисульфирам, сульфафеназол угнетают биотрансформацию противосудорожного средства фенитоина и нередко вызывают проявление его токсического действия. При одновременном применении толбутамида и фенилбутазона, непрямых антикоагулянтов или хлорамфеникола первый вызывает гипогликемию даже в обычных терапевтических дозах. Известны случаи смерти при одновременном назначении больным азатиоприна или 6-меркаптопурина, которые метаболизируются ксантиноксидазой, и аллопуринола, который ингибирует этот фермент. Циметидин подавляет метаболизм варфарина и антипирина.

Способность ряда препаратов нарушать метаболизм других лекарственных веществ иногда используется в медицинской практике. Примером тому является применение дисульфирама при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует разрушение ацетальдегида, накопление которого в крови вызывает у человека неприятные ощущения. Подобным образом действуют метронидазол и производные сульфанилмочевины.

Угнетение биотрансформации одного лекарственного вещества другим возможно и в тех случаях, когда в метаболизме обоих веществ участвуют одни и те же ферменты. Однако клиническое значение такого рода конкурентных взаимоотношений препаратов пока окончательно неясно.