Активация онкогенов

Трансформация протоонкогенов в онкогены происходит под влиянием изменений двух видов:

1) изменений в структуре гена, выражающихся в синтезе патологических продуктов гена (онкопротеинов), обладающих аберрантными функциями;

2) изменений регуляции экспрессии гена, выражающихся в повышении или несоответствующей продукции структурно нормальных протеинов, промоторов роста.

Различают следующие структурные и регуляторные изменения, воздействующие на протоонкогены.

1. Точечные мутации. Лучшим примером активации путем точечной мутации является ras-онкоген. Она наблюдается в 90% случаев панкреатических аденокарцином, 50% кишечных, эндометриальных и тиреоидных раков и в 30% легочных аденокарцином и миелоидной лейкемии.

2. Хромосомные транслокации. Расположение по-новому генетического материала путем хромосомной транслокации обычно результат сверхэкспрессии протоонкогенов, но в некоторых случаях ген может подвергаться структурным изменениям. Лучшим примером транслокации, индуцированной сверхэкспрессией протоонкогенов, является лимфома Беркиттa, происходит перемещение c-myc, содержащийся в сегменте 8 хромосомы, в хромосому 14q группы 32.

3. Амплификация (усиление) гена. Активация протоонкогенов, связанная с их сверхэкспрессией, может быть следствием редупликации и многоразовой амплификации последовательностей ДНК. Такая амплификация может продуцировать в опухолевой клетке несколько сотен копий протоонкогенов.

Большинство интересных случаев связано с вовлечением n-myc в образование нейробластомы и c-erb В2 - рака грудной железы. Эти гены амплифицированы в 30-40% указанных двух опухолей, и в обоих случаях эта амплификация ассоциирована с плохим прогнозом. Подобное увеличение L-myc и N-myc коррелирует с прогрессированием мелкоклеточного рака легких.