Регуляция процессов синтеза и распада гликогена

Метаболические пути синтеза и мобилизации гликогена различны:

Это обстоятельство дает возможность их раздельной регуляции. Регуляция осуществляется на уровне двух ферментов: гликогенсинтетазы, участвующей в синтезе гликогена, и гликогенфосфорилазы, катализирующей расщепление гликогена.

Основным механизмом регуляции активности этих ферментов является их ковалентная модификация путем фосфорилирования-дефосфорилирования. Фосфорилированная фосфорилаза или фосфорилаза "a" высокоактивна, в то же время фосфорилированная гликогенсинтетаза или синтетаза "b" неактивна. Таким образом, если оба фермента находятся в фосфорилированной форме, в клетке идет расщепление гликогена с образованием глюкозы. В дефосфорилированном состоянии, наоборот, в клетке имеется неактивная фосфорилаза "b" и активная гликогенсинтетаза "а"; в этой ситуации в клетке идет синтез гликогена из глюкозы.

Поскольку гликоген печени играет роль резерва глюкозы для всего организма, его синтез или распад должен контролироваться надклеточными регуляторными механизмами, работа которых должна быть направлена на поддержание постоянной концентрации глюкозы в крови. Эти механизмы должны обеспечивать включение синтеза гликогена в гепатоцитах при повышенных концентрациях глюкозы в крови и усиливать расщепление гликогена при падении содержания глюкозы в крови.

Первичным сигналом, стимулирующим мобилизацию гликогена в печени, является снижение концентрации глюкозы в крови. В ответ на него a-клетки поджелудочной железы выбрасывают в кровь свой гормон — глюкагон. Механизм действия глюкагона включает каскад реакций, приводящий к активации гликогенфосфорилазы.

Глюкагон, циркулирующий в крови, взаимодействует со своим белком-рецептором, находящемся на внешней стороне наружной клеточной мембраны гепатоцита. образуя гормон-рецепторный комплекс. Образование гормон-рецепторного комплекса приводит с помощью специального механизма к активации фермента аденилатциклазы, находящегося на внутренней поверхности наружной клеточной мембраны. Фермент катализирует образование в клетке циклической 3,5-АМФ (цАМФ) из АТФ.

В свою очередь, цАМФ активирует в клетке фермент цАМФ-зависимую протеинкиназу. Неактивная форма протеинкиназы представляет собой олигомер, состоящий из четырех субъединиц: 2 регуляторных и двух каталитических. При повышении концентрации цАМФ в клетке к каждой из регуляторных субъединиц протеинкиназы присоединяется по 2 молекулы цАМФ, конформация регуляторных субъединиц изменяется и олигомер распадается на регуляторные и каталитические субъединицы. Свободные каталитические субъединицы катализирует фосфорилирование в клетке ряда ферментов, в том числе фосфорилирование гликогенсинтетазы с переводом ее в неактивную форму "b", выключая таким образом синтез гликогена. Одновременно идет фосфорилирование киназы фосфорилазы, а этот фермент, активируясь при его фосфорилировании, в свою очередь катализирует фосфорилирование фосфорилазы с переводом его в активную форму, т.е. в форму "a". В результате активации фосфорилазы включается расщепление гликогена и гепатоциты начинают поставлять глюкозу в кровь.

Адреналин имеет сходный с глюкагоном механизм действия на клетки печени.

При стимуляции расщепления гликогена в печени катехоламинами в качестве главных посредников выступают b-рецепторы гепатоцитов, связывающие адреналин. При этом происходит повышение содержания ионов Са в клетках, где они стимулируют Са/кальмодулинчувствительную киназу фосфорилазы, которая в свою очередь активирует фосфорилазу путем её фосфорилирования.

Схема активации расщепления гликогена в гепатоцитах

Повышение концентрации глюкозы в крови является внешним сигналом для гепатоцитов в отношении стимуляции синтеза гликогена и связывания таким образом излишней глюкозы из русла крови.

Срабатывает следующий механизм: при повышении концентрации глюкозы в крови возрастает и ее содержание в гепатоцитах. Повышение концентрации глюкозы в гепатоцитах, в свою очередь, достаточно сложным путем активирует в них фермент фосфопротеинфосфатазу, которая катализирует отщепление от фосфорилированных белков остатков фосфорной кислоты. Дефосфорилирование активной фосфорилазы переводит ее в неактивную форму, а дефосфорилирование неактивной гликогенсинтетазы активирует фермент. В результате система переходит в состояние, обеспечивающие синтез гликогена из глюкозы.

Схема активации синтеза гликогена в печени

В снижении фосфорилазной активности в гепатоцитах определенную роль играет гормон b-клеток поджелудочной железы - инсулин. Он выделяется b-клетками в ответ на повышение содержания глюкозы в крови. Однако механизм его действия окончательно не выяснен. Предполагается, что связывание инсулина со своими рецепторами на поверхности гепатоцитов приводит к активации в клетках печени фермента фосфодиэстеразы, катализирующего превращение цАМФ в обычную АМФ. Падение концентрации цАМФ в клетке приводит к инактивации протеинкиназы. Этим путем прекращается нарабатывание в гепатоцитах активной фосфорилазы, что, в свою очередь, сопровождается ингибированием расщепления гликогена.

Под влиянием инсулина происходит также:

- стимуляция транспорта глюкозы в клетки мышечной ткани;

- изменение количества некоторых ферментов путем индукции и репрессии их синтеза. Например, инсулин индуцирует синтез глюкокиназы, ускоряя тем самым фосфорилирование глюкозы в печени.

Вполне естественно, что механизмы регуляции синтеза и распада гликогена в клетках различных органов имеют свои особенности. В качестве примера можно указать, что в миоцитах покоящихся мышц или мышц, выполняющих небольшую по интенсивности работу, практически нет фосфорилазы "a", но расщепление гликогена все же идет. Дело в том, что мышечная фосфорилаза, находящаяся в дефосфорилированном состоянии или в форме "b", является аллостерическим ферментом и активируется имеющимися в миоцитах АМФ и неорганическим фосфатом. Активированная таким образом фосфорилаза "b" обеспечивает скорость мобилизации гликогена, достаточную для выполнения умеренной физической работы.

Однако при выполнении интенсивной работы, в особенности если нагрузка резко возрастает, этого уровня мобилизации гликогена становится недостаточно. В таком случае срабатывают надклеточные механизмы регуляции. В ответ на внезапно возникшую потребность в интенсивной мышечной деятельности в кровь поступает гормон адреналин из мозгового вещества надпочечников. Адреналин, связываясь с рецепторами на поверхности мышечных клеток, вызывает ответную реакцию миоцитов, близкую по своему механизму к только что описанной реакции гепатоцитов на глюкагон. В мышечных клетках появляется фосфорилаза "a" и инактивируется гликогенсинтетаза, а образовавшийся гл-6-ф используется как энергетическое “топливо”, окислительный распад которого обеспечивает энергией мышечное сокращение.

Следует заметить, что высокие концентрации адреналина, наблюдающиеся в крови людей в условиях эмоционального стресса, ускоряют расщепление гликогена в печени, повышая тем самым содержание глюкозы в крови — защитная реакция, направленная на экстренную мобилизация энергетических ресурсов.