Природа и спектр биологической активности

Фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) входит в состав семейства факторов некроза опухолей, куда помимо его включены ФНОβ (лифотоксин альфа) и лимфотоксин бета, представленный, в основном, мембранной формой. ФНОα и лимфотоксины представляют собой гликопротеины с М.м, соответственно, 17000 и 20000-25000 кДа.

Гены ФНОα и ФНОβ (генетическое обозначение TNF) локализованы на хромосоме 6 р 21.3 в регионе главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) класса III между генами, кодирующими молекулы класса II (HLA-DP, DQ и DR) и класса I (HLA A, B, C). В локусе TNF идентифицированы 5 микросателлитных маркеров (TNFα, TNFβ, TNFc, TNFd и TNFe) каждый из которых имеет 14, 7, 2, 7 и 3 аллеля соответственно. Изучение полиморфизма генов TNF и их связи с генами HLA важно для понимания иммунопатогенеза многих тяжелых заболеваний воспалительной и аутоиммунной природы (Ковальчук Л.В. с соавт., 2001).

Молекулы ФНО гомологичны Fas-лиганду, мембранным молекулам CD 30 и CD 40, фактору роста нервов и образуют единое семейство белков. Их объединение обусловливает общность рецепторов. Известно 2 типа таких рецепторов: gp 55 и gp 75 (М.м 55 и 75 кДа), относящихся к семейству рецепторов фактора роста нервов. В это же семейство входит также Fas-рецептор – мембранная молекула, принимающая сигнал к апоптозу. Это свойство обусловлено присутствием «домена смерти» в цитоплазматической части молекулы данного рецептора. Такой же домен имеется в цитоплазматической части рецептора gp 55, но не gp 75. Соответственно первый, но не второй тип рецептора способный передавать летальный сигнал ФНО внутрь клетки.

Оба типа рецепторов могут высвобождаться с клеточной поверхности в результате протеолитического расщепления и циркулировать в растворимой форме. Уровни циркулирующих рецепторов повышаются при сепсисе, злокачественных опухолях, аутоиммунных заболеваниях, лихорадке, лейкемии, ожирении. Не исключено, что циркулирующие рецепторы могут связывать системный ФНО, представляя таким образом, функциональную буферную систему для этого цитокина (Акмаев И.Г., Сергеев В.Г., 2002).

Наиболее радикально ФНОα и ФНОβ различаются по клеточному происхождению. ФНОα является продуктом моноцитов/макрофагов (в некоторых случаях – активированных Т-лимфоцитов), эндотелиальных, тучных и миелоидных клеток, ЛАК-клеток, клеток нейроглии. Основными продуцентами ФНОβ являются активированные Т-лимфоциты: CD 4⁺ и CD 8⁺.

В настоящее время установлено, что ФНОα синтезируется и в адипоцитах. Этот синтез происходит из трансмембранного гормона (26 кДа), который после протеолитического расщепления дает начало растворимой молекуле 17 кДа. «Неожиданная на первый взгляд способность адипоцитов секретировать ФНОα тем не менее согласуется с современными представлениями о существовании единой иммунонейроэндокринной системы регуляции гомеостаза организма, функционирующей на основе общности лигандов и рецепторов, используемых в своей деятельности различными подсистемами» (Акмаев И.Г., Сергеев В.Г., 2002).

Биологическая активность ФНОα включает цитостатическое и флогогенное действие, регуляцию иммунного ответа, гемопоэза и клеточного метаболизма, а также модуляциию нейроэндокринной регуляции (рис. 10).