Поджелудочная железа

Инкреторная функция поджелудочной железы связана с биосинтезом инсулина (β-клетки) и глюкагона (α-клетки).

Химическая структура

Инсулин Глюкагон

Инсулин содержит 0,3-0,6% Zn. В цепи В – Zn образует хелатные комплексы через имидазол гистидина. Проинсулин образуется из препроинсулина, содержащего сигнальный пептид из 23 амк.

Биологические функции инсулина:

Основная функция инсулина заключается в том, что при его недостатке развивается увеличение сахара в крови (гипергликемия), происходит усиленное его выделение с мочой (глюкозурия). Открыт инсулин в начале 20-ых годов. Однако то, что производство инсулина происходит именно в β-клетках (островках Лангеркана) было доказано морфологическими исследованиями ранее (Соболев А.В., 1902).

При выходе из β-клеток инсулин связывается с α, β и γ-глобулинами и транспортируется в таком соединении кровью к тканям. Островковый аппарат постоянно продуцирует инсулин, соответственно с потреблением углеродов. 20% инсулина выделяется с мочой в неизменном виде, а 80% разрушается инсулиназой печени, почек, мышц. Инсулиназа активируется некоторыми гормонами, а сам инсулин быстро разрушается под действием инсулиназы. Инсулин инактивируется глютатионом. Недостаточность инсулина приводит к диабету. Различают:

а) абсолютную недостаточность, связанную с уменьшением β-клеток или ослаблением синтеза и выделения инсулина β-клетками в кровь.

б) относительную недостаточность, которая может быть вызвана избыточным производством гормонов – антагонистов инсулина, повышенной активностью ферментов, разрушающих инсулин и т.д.

Тканями – «мишенями», на которые воздействует инсулин, являются:

а) печень;

б) мышца (сердечная, скелетная);

в) жировая ткань;

г) лейкоциты;

д) хрусталик глаза.

Под действием инсулина увеличивается проницаемость клеточных мембран в тканях «чувствительных» к инсулину (ткани – «мишени»).

В этих тканях инсулин, действуя на систему циклического 3^,5^,АМФ способствует:

а) снижению активности аденилатциклазы,

б) понижению уровня циклического 3^,5^,АМФ,

в) повышению активности фосфодиэтеразы.

Механизм секреции инсулина

Основным стимулом секреции инсулина является глюкоза, могут влиять также – глюкагон, аминокислоты, электролиты (Са²⁺) и т.д.

В настоящее время показано большое значение роли циклазной системы в секреции инсулина. Глюкоза вызывает быстрое освобождение инсулина из β-клеток не прямым путём, а через активацию аденилатциклазы. Гипергликемия при этом расценивается как стимулятор активности аденилатциклазы.

Глюкоза действует по 2-м независимым путям. Во-первых, глюкоза выступает как субстрат, т.е. в β-клетках «запускает» гликолиз (биоэнергетический путь); во-вторых, глюкоза действует на специфический рецептор и активирует аденилатциклазу, которая из АТФ стимулирует образование циклического 3^,5^,АТФ, т.е. глюкоза выступает как сигнал для активации аденилатциклазы.

Повышенное содержание циклического 3^,5^,АТФ ведёт к выбросу инсулина.

Схема 2-х путей секреции инсулина

1 – специфический рецептор;

2 – рецептор аденилатциклазы;

3 – каталитическая субъединица аденилатциклазы;

4 – фосфодиэстераза;

5 – проинсулин; 6 – инсулин.

При диабете нарушается кинетика секреции инсулина, несмотря на наличие гипергликемии, это связано либо с повреждением рецептора глюкозы, влияющего на аденилатциклазу. В результате этого β-клетка не может воспринимать гипергликемию как сигнал для действия аденилатциклазыю Эти нарушения проявляются в неспособности клеток передать специфическую информацию из внеклеточного пространства к внутриклеточному участку, где эта информация может быть пусковым механизмом в процессе секреции инсулина.

При некоторых формах сахарного диабета изменяются также процессы образования комплексов инсулина с белками сыворотки крови.

Механизм влияния инсулина на обмен веществ.

1. На углеводный обмен:

Инсулин способен повышать потребление глюкозы тканями и понижать сахар в крови. В тканях инсулин активирует «сгорание» глюкоза до СО₂ и Н₂О с накоплением большого количества АТФ (активирует гексокиназу). Стимулирует окислительное фосфорилирование. Увеличивает накопление гликогена, т.к. активирует гликогенсинтетазу, Инсулин повышает активность глюкозо-6-ф-дегидрогеназы (активирует пентозный цикл).

2. На обмен липидов.

Инсулин способствует усиленному превращению глюкозы в жиры. Тормозит распад жиров (липолиз) и освобождение жирных кислот из жировой ткани. Усиливает синтез триглицеридов, синтез фосфолипидов и холестерина.

3. На обмен белка:

Инсулин усиливает включение аминокислот в белки. Стимулирует биосинтез белков. Способствует задержке азота в организме. Тормозит глюконеогенез.

4. На минеральный обмен.

Под действием инсулина понижается фосфор в крови, это объясняется повышением интенсивности образовании АТФ в тканях.

5. В ЦНС под влиянием инсулина ускоряется передача нервных импульсов, повышается образование ацетилхолина в мозгу.

При недостатке инсулина в организме отмечается:

а) усиленный распад липидов,

б) накопление ацетоновых тел,

в) усиленный синтез холестерина,

г) торможение распада углеводов.

Причины возникновения сахарного диабета.

1. Повреждение глюкорецепторной системы, т.е. когда не возможно «опознание» глюкозы β-клеткой и выброс инсулина не происходит. Возможно, не срабатывает трансдуктор.

2. Повреждение механизма проницаемости кальция и сдвиги к антагонисту его – магнию (Mg²⁺), затрудняющего передачу информации от рецептора в клетку. Отмечено улучшение состояние больных диабетом после кальциевого ионофореза.

3. Повреждение аденилатциклазной системы (дефицит аденилатциклазы, либо АТФ, избыток фосфодиэстеразы, обуславливающей быстрый переход ц3,5АМФ в 5’-АМФ).

4. Повреждения в системе гликолиза, возникающие из-за дефицита или избытка гормонов, патологии ферментных систем, нарушений электролитного обмена К⁺, Na⁺ и их антагониста Li⁺ (лития).

5. Врождённые или приобретённые поломки в инсулинообеспечивающей части ДНК, рибосомных, матричных и транспортных РНК.

6. Нарушение перехода проинсулина в инсулин с возможным выходом в ток крови в цепи инсулина и проинсулина.

7. Нарушение выделения инсулина бета-гранулами бета-клеток и затруднение перехода его в межклеточное пространство.

8. Нарушение проникновения инсулина из межклеточного протсранства в капиллярную сеть.

9. Нарушение целостности бета-клеток в результате деструкции процессов (опухоли, воспаления, кисты и т.д.).

Роль ц3’,5’-АМФ в патогенезе диабета

Циклическая АМФ играет важную роль в регулировании выделения инсулина из поджелудочной железы. В настоящее время скопилось много исследований, доказывающих стимулирующую роль глюкагона на выделение инсулина, а также имеются сведения, показывающие, что адреналин и катехоламины тормозят выделение инсулина.

Дальнейшие исследования показали, что глюкагон вызывает повышение уровня цАМФ в поджелудочных островках, а адреналин даёт противоположный эффект.

Выделение инсулина может стимулироваться под влиянием экзогенного цАМФ. Кроме того, показано, что АКТГ стимулирует аденилатциклазу (в ткани надпочечника и в жировой ткани) и также способен стимулировать выход инсулина.

Исключительно важным в стимуляции инсулина является определённая концентрация глюкозы. Известны работы, показывающие, что повышение концентрации цАМФ и гормонов, её стимулирующих, не ведёт ещё к повышению уровня инсулина, если концентрация глюкозы низка, в частности, если мало глюкозо-6-фосфата – основного активного метаболита глюкозы.

Между глюкозой и глюкагоном имеется синтетическая связь. Так, добавление глюкозы без глюкагона вызывало лишь незначительный эффект в выходе гранул инсулина и более значительный в присутствии глюкагона. Таким образом, можно сказать, что цАМФ, вырабатывающийся в бета-клетках

в ответ на выделение глюкагона в альфа-клетках и, возможно, гастрина из дельта-клеток, играет важную роль в секреции инсулина.

Выделение инсулина является процессом «обратного пиноцитоза», т.е. его называют эмиоцитозом. Однако довольно точно роль цАМФ в эмиоцитозе инсулина не ясна.

Секреция инсулина же ведёт к понижению уровня цАМФ. Известно, что ряд гормонов стимулирует липолиз, вызывая повышение уровня цАМФ в жировых клетках. Инсулин противодействует этому, т.е. проявляет антилиполитический эффект, противодействует этим гормонам на накопление цАМФ.

Пример: повышение уровня цАМФ в ответ на адреналин и снижение в ответ на инсулин.

Механизм снижения уровня цАМФ под влиянием инсулина сводится к тому, что инсулин активирует фосфодиэстеразу. Инсулин в печени способствует снижению гликогенолиза и гликонеогенеза, а активирует гликоген-синтетазу и усиливает синтез гликогена. Инсулин увеличивает синтез гликогена в мышцах.

Роль цАМФ. Основная роль заключается в активировании производящих энергию субстратов.

Клеточные процессы, стимулирующие цАМФ

Существуют 2 вершины в реакции инсулина на введение глюкозы. Таким образом, имеются 2 резервуара для хранения инсулина в островках.

1) для быстрого выделения гормона,

2) запасной – питающий при необходимости первый.

У большинства диабетиков отсутствует первая вершина. В жировой ткани недостаточность инсулина (при диабете) приводит к значительному стимулирующему эффекту катехоламинов на аденилатциклазу. Это приводит к увеличению уровня цАМФ, что ведёт к избыточной мобилизации жировых кислот, что поддерживает диабетический кетоз. Этот процесс усиливается благодаря увеличению цАМФ в печени, где благодаря недостатку инсулина, глюкагон и катехоламин его увеличивает.

цАМФ стимулирует глюкогенолиз и гликонеогенез, сдерживая синтез гликогена. Это приводит к гипергликемии, поддерживаемой пониженным потреблением глюкозы периферическими тканями. Уменьшение секреции инсулина уравновешивается сходным снижением секреции глюкагона и симпатического тонуса.

Таким образом, недостаточность инсулина приводит к избыточному накоплению цАМФ. Это можно предотвратить, вызывая снижение активности аденилатциклазы. Усиленная секреция уровня цАМФ.

Факторы, тормозящие цАМФ:

1) простогландины,

2) тироксин,

3) гормоны роста,

4) глюкокортикоиды.

Глюкагон

Вызывает противоположный эффект инсулину. Способствует повышению сахара в крови (гипергликемия). Причиной гипергликемии является усиленный распад гликогена в печени. Механизм усиленного распада гликогена в печени обусловлен активированием перехода неактивной фосфорилазы «в» в фосфорилазу «а», Глюкагон действует через систему циклического АМФ, т.е. активирует аденилатциклазу (в печени) и способствует накоплению цАМФ, в отличие от адреналина, который действует как в печени, так и в мышечной ткани. Глюкагон косвенно повышает активность ферментов, участвующих в глюконеогенезе.

Биосинтез и секреция глюкагона.

Практически данных о механизме биосинтеза глюкагона нет. Однако ряд данных свидетельствует, что существует предшественник глюкагона с молекулярной массой 9000, который биологически неактивен. В отличие от панкреатического глюкагона, молекулярная масса которого около 4000, этот глюкагон называют «большим». На секрецию глюкагона влияет ряд продуктов обмена веществ, гормоны и биологически активные соединения. Установлено, что при снижении уровня глюкозы в крови ниже 50 мг%, содержание глюкагона увеличивается, а при содержании выше 160 мг% - снижается. Контроль секреции глюкагона соответствует классическому типу гормонального контроля – по принципу обратной связи. При получении организмом богатой углеводами пищи происходит быстрая стимуляция секреции инсулина и такое же быстрое выключение секреции глюкагона. Такое сочетание создаёт условия для переключения большой части аминокислот с глюконеогенеза на синтез белка. Согласованная секреция глюкагона и

инсулина увеличивает уровень глюкозы, т.е. возрастает оборот глюкозы без резких изменений её концентрации.

На секрецию глюкагона влияет по принципу обратной связи уровень свободных жирных кислот в крови, поскольку они являются конечными продуктами липолиза, стимулируемого глюкагоном. При получении пищи, богатой белками, когда возникает угроза гипогликемии, или при введении аминокислот, которые могут быть предшественниками глюкозы, стимулируется также секреция глюкагона

Другие гормоны (панкрезимин, гастрин) стимулируют, а секретин подавляет секрецию глюкагона, В механизме действия глюкагона первичным является его взаимодействие с рецепторами мембраны клетки.

Надпочечники

Состоят из корковой части (90% массы надпочечников), которая вырабатывает кортикостероиды и мозговой части (10%), которая вырабатывает катехоламины.

Мозговое вещество: Катехоламины. Гормоны мозгового слоя надпочечников относятся к группе фенолов и являются катехоламинами, производными пирокатехина. В основном это 3 вещества: адреналин, норадреналин и дофамин. Эти вещества являются звеньями одного и того же процесса и имеют близкий биологический эффект. больше всего выделяется в массе мозгового слоя надпочечников адреналина (до 80%), норадреналина (около 20%)Ю а дофамина – в весьма небольшом количестве (меньше 1%).

Синтез адреналина.

Синтез норадреналина.

Норадреналин является также медиатором симпатических нервных окончаний на периферии и в центре.

Дофамин играет медиаторную роль в некоторых центрально-нервных образованиях.

Катехоламины обладают широким диапазоном биологических эффектов. Они активируют: а) процессы высвобождения энергии (стимуляция гликогенолиза, липолиза, окислительных процессов); б) возбуждают активность ЦНС; в) усиливают и учащают сокращения сердца; г) повышают периферическое сопротивление ряда сосудистых областей.

Сумма этих эффектов мобилизующее влияет на организм и подготавливает его к активным действиям – нападению, обороне и т.д.

Отличие этих медиаторов в том, что норадреналин проявляет своё прессорное действие на подавляющее большинство периферических сосудистых областей.

Для синтеза адреналина в надпочечниках имеет большое значение аскорбиновая кислота.

Механизм действия катехоламинов.

Катехоламин и его производные изменяют обменные процессы в организме. Они активируют гликогенолиз в печени и мышцах на стадии фосфоролиза с участием активной фосфорилазы.

Большая роль отводится компонентам системы циклического АМФ.

Схема действия адреналина на фосфорилазу.

Схема действия адреналина на липолиз

Влияние катехоламинов на обмен веществ

Катехоламины влияют на углеводный, липидный и белковый обмены.

1. На углеводный обмен.

Адреналин вызывает гипергликемию, активируя гликогенолиз в печени и мышцах. Усиливает образование глюкозы из жиров. Повышает интенсивность обмена веществ и потребление глюкозы нервной тканью. В сердце – адреналин уменьшает содержание гликогена, накапливает молочную кислоту. Препятствует потреблению глюкозы мышцей. Зато энергично окисляются жирные кислоты. Выше энергетический эффект.

2. На обмен липидов.

Повышает липолиз жировой ткани. Освобождает свободные жирные кислоты, используемые как энергетический материал для метаболизма клеток. Адреналин способствует увеличению в крови НЭЖК, триглицеридов, холестерина или протеидов (мобилизация жиров).

3. На белковый обмен.

Адреналин способствует ускорению роста животных и усвоению азота в организме

Катехоламин быстро элиминирует в кровоток.

Пути превращения адреналина и норадреналина в организме.

Заключение.

Гормоны являются одними из гпавных регуляторов, поддерживающих относительное постоянство внутренней среды. Это положение, высказанное К.Бернаром о том, что «организм может существовать только при относительном постоянстве внутренней среды", справедливо не только для одноклеточных, но и для высокодифференцированных организмов. Поддержание постоянства внутренней среды обеспечивается специализацией функций систем регуляции. Так, одной из главных компонентов, обеспечивающих систему регуляций, является возникновение специфических рецепторов на поверхности мембран. От этих рецепторов, которые являются как бы "приводами", зависит включение или выключение внутриклеточных метаболических процессов. В систему регуляции также входит специализированный регулятор протогормон - это прежде всего цАМФ. Он контролирует многие метаболические процессы как в изолированной, так и в многоклеточном дифференцированном организме. Наконец, в систему регуляции входят специализированные сигналы - гормоны, которые вырабатываются не в самой рабочей клетке, подобно цАМФ, а в специализированных клетках эндокринных желез. Попадая в кровь, гормоны оказывают действие на всю популяцию рабочих клеток одновременно. Постоянство внутренней среды обеспечивается среды за счет интеграции всех процессов, осуществляемых общим сигналом, который воздействует на рецепторы клеток данных тканей и далее, происходит координация обмена в нужном направлении.

ЛИТЕРАТУРА

а) использованная при подготовке текста лекции

1. Ф.И.Комаров, Б.Ф.Коровкин. В.В.Меньшиков. Биохимические исследования в клинике. М., Медицина, 1981.

2. Биохимия гормонов и гормональной регуляции. - М.: Наука, 1976.

3. Теппермен Дт., Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. М.: Мир, 1989.

4, Ленинджер А. Основы биохимии. М.: Мир, 1985

б) рекоменд. слушателям и курсантам для самост. работы по теме лекции:

5. Николаев А.Я. Биологическая химия. - М.: Высшая школа, 1989.

6. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. - М., Мир, 1990.