Критерии оценки качества

При оценке качества ряда ЛС предусмотрено определение прозрачности, бесцветности, степени мутности или окраски их растворов. Прозрачным считается раствор, в котором не наблюдается присутствие не растворимых частиц, кроме единичных волокон. Раствор сравнивают растворителем, взятым для приготовления данной жидкости, на черном фоне. Бесцветными считаются жидкости, не отличающиеся по цвету от воды, а при испытании иных растворов – от взятого растворителя. Испытание проводят, сравнивая жидкости при дневном отраженном свете на матово-белом фоне.

Если необходимо определить количество менее растворимых, чем лекарственное вещество, примесей или количество окрашенных примесей, растворы сравнивают с эталонами мутности и цветности. При определении степени окраски или мутности жидкости берут в равных объемах (не менее 5 мл). Пробирки, в которых проводят определение, должны быть одинакового диаметра, а их стекло - одинаковой окраски.

4. Для идентификация неорганических ЛВ используют св-ва образующ. Их ионов

Для идентиф свойства свойства функциональных групп.

Т.е. использование качественных реакций.

Испытание на подлинность — это подтверждение идентичности анализируемого лекарственного вещества (лекарственной формы), осуществляемое на основе требований Фармакопеи или другой нормативно-технической документации (НТД).

Испытания выполняют физическими, химическими и физико-химическими методами. Непременным условием объективного испытания подлинности лекарственного вещества является идентификация тех ионов и функциональных групп, входящих в структуру молекул, которые обусловливают фармакологическую активность.

Физические методы установления подлинности лекарственного средства включают определение его: 1) физических свойств: агрегатного состояния, окраски, запаха, вкуса, формы кристаллов или вида аморфного вещества, гигроскопичности или степени выветривания на воздухе, летучести, подвижности и воспламеняемости и 2) физических констант: температур плавления (разложения) и затвердевания, плотности, вязкости, растворимости в воде и других растворителях, прозрачности и степени мутности, окраски, золы, не растворимой в соляной кислоте и сульфатной и летучих веществ и воды.

Физико-химические методы исследования подлинности заключаются в применении приборов для химического анализа: спектрофотометров, флуорометров, пламенных фотометров, оборудования для хроматографии и др.

С помощью физических и химических констант (удельного вращения, рН среды, показателя преломления, УФ- и ИК-спектра) подтверждают и другие свойства молекул, оказывающие влияние на фармакологический эффект. Применяемые в фармацевтическом анализе химические реакции сопровождаются образованием окрашенных соединений, выделением газообразных или нерастворимых в воде соединений. Последние можно идентифицировать по температуре плавления.

5. Примеси - посторонние части, попавшие в сырье в процессе заготовки. Стандарты допускают определенный процент примесей для каждого вида сырья.

Примеси подразделяют на допустимые и недопустимые.

Допустимые примеси - части основного растения, не предусмотренные стандартом, а также части сырья, потерявшие естественную окраску, поврежденные и т. д., считаются допустимыми примесями. К ним относят также органические примеси (части других неядовитых растений) и минеральные (песок, земля, камешки и др.). Определение примесей производится в оставшейся после отсева измельченных частей аналитической пробе. Сырье помещают на гладкую чистую поверхность и лопаточкой или пинцетом выделяют примеси, допустимые стандартом. Содержание каждого вида примесей вычисляется в процентах. Методики определения предела содержания допустимых и недопустимых примесей в растительном лекарственном сырье изложены в Государственных фармакопеях СССР Х и ХI изданий (ГФХ и ГФХI).

Как правило, нормы и испытания на чистоту вводятся для потенциально опасных продуктов разрушения лекарственных веществ, которые могут образоваться во время производства и хранения лекарственных веществ (специфические примеси), а также для общих технологических примесей, наличие которых может указывать на отклонение от правил организации производства. Выбор норм и аналитических методов контроля чистоты зависит от природы примеси.

Для контроля общих технологических примесей используются химические методы, а для контроля специфических примесей используются как химические, так и хроматографические методы.

На стадиях разработки технологии производства, доклинических и клинических исследований и формируется определенный допустимый предел содержания данной примеси, гарантирующий безопасное и эффективное применение

Подлинность сырья устанавливают по внешним признакам, анатомо - диагностическим признакам при микроскопическом исследовании и качественным реакциям в соответствии с требованиями нормативно - технической документации.

Микроскопическое исследование проводят при затруднении определения подлинности сырья по внешним признакам и качественным реакциям.

6. Методологические основы и принципы классификации ЛС.

Два типа классификации:

- по химическому строению (химическая) – объединяют по общности химической структуры их молекул и химических свойств независимо от фармакологического действия. Достоинство – дает возможность выявить зависимость между строением и действием ЛС.

- по действию на организм (анатомо-терапевтическая) – принята ВОЗ. В основе лежит распределение медикаментов по их действию на организм на 14 анатомических систем, обозначенных начальными буквами этих анатомо-функциональных образований: A,B,C, и т.д. Она удобна для медицинских дисциплин. Недостаток - объединены в одну группу различные по химическому строению вещества.

В ФХ используют химическую классификацию и делятся на:

- неорганические – в соответствии с периодической системой и по основным классам: оксиды кислоты соли гидроксиды о комплексные соединения.

- органические – в зависимости от:

- углеродной цепи или цикла:

- алифатические(ациклические)

- циклические

- карбоциклические

- гетероцикические

-природы функциональной группы

7. БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА, методы качеств. обнаружения и количеств. определения неорг. и орг. соединений, основанные на применении живых организмов в кач-ве аналит. индикаторов. В кач-ве индикаторов применяются микроорганизмы (бактерии, дрожжи, плесневые грибы), водоросли и высшие растения, водные беспозвоночные и позвоночные животные, насекомые, черви, а также ткани, разл. органы и системы теплокровных. Питательная среда м. б. естественной, искусственной или синтетической. Диапазон определяемых содержаний в-в, как и предел обнаружения, зависит от ряда факторов: направленности и продолжительности воздействия хим. соед. на организм, т-ры и рН среды, уровня организации биол. объекта, его индивидуальных, возрастных, половых особенностей и др. Предел обнаружения, как правило, понижается с увеличением продолжительности наблюдения за индикаторным организмом и повышением т-ры (до т-ры свертывания белка).

8. стабильность и сроки годности ЛС (влияние влаги, СО2,света,О2,примесей).

Критерием стабильности служит сохранение качества ЛС. Снижение колич-го содержания фармакологически активного в-ва в ЛС подтверждает его нестабильность. Этот процесс характеризуется константой скорости разложения ЛС. Уменьшение кол-ного содержания не должно сопровождаться образованием токсичных продуктов или изменением физико-химических св-тв ЛС. Под сроком годности ЛС понимают период вр., в течение кот. они должны полностью сохранять свою терапевтическую активность, безвредность и по уровню кач-ых и кол-ных характеристик соответствовать треб. ГФ или ФС, в соответствии с кот. были выпущены и хранились в условиях, предусмотренных указанными статьями. По истечении срока годности ЛС не может быть использовано без переконтроля качества и соответствующего изменения установленного срока годности. Из физических факторов наибольшее влияние на стабильность лекарств оказывают свет,влажность, углекислый газ, кислород и примеси. Особенно велика роль температурного режима. С повышением температуры резко возрастает скорость хим. реакций. Даже если принять температурный коэффициент равным 2, то скорость реакции при нагревании реагирующих веществ от 20 до 100°С возрастет в 256 раз. Снижение температуры оказывает различное воздействие на ЛС. Свет. Воздействие света ускоряет разложение. Сухие кристаллические в-ва более устойчивы к свету, чем р-ры. Гигроскопичные в-ва после растворения в кристаллизационной воде повышают светочувствительность. Возд. света усиливается в присутствии катализаторов, кот. активизируют хим. процессы. При хранении на свету некоторых ЛС, особенно относящихся к фенолам, аминам, сульфаниламидам, происходит изменение окраски, формы кристаллов. Др. на свету сохраняются лучше, чем в темноте. ЛС, содержащие соли железа стабильны и повышают устойчивость к свету других ЛС. Влажность воздуха — снижает стабильность ЛС. Пониженная влажность воздуха, повышенная температура уменьшают содерж. кристаллизационной воды в ЛС. Это приводит к росту концентрации ЛС, а также к изменениям физ. св-в (формы кристаллов, растворимости). Повышенная влажность воздуха влияет на физ. св-ва гигроскопичных ЛС. В результате могут измениться внешний вид, окраска, концентрация. Вследствие этих процессов образуются продукты разложения и снижается фарм. активность. Основным фактором, вызывающим окисление, является кислород, содерж. в воздухе. Процесс окисления заметно активизируется при повышенной температуре и влажности, ультрафиолетовом облучении. Система мер, направленных на предохранение ЛС от окисления, сводится прежде всего к уменьшению влияния атмосферного кислорода или максимальному удалению примесей, катализирующих процесс окисления. Защиты от воздействия света требуют нитраты, нитриты, кислородсодержащие производные галогенов, нитро- и нитрозосоединения, фенолы, амиды и аминососдинения, производные фенотиазина, кортикостероиды, витамины, антибиотики, эфирные и жирные масла, а также галеновые и органопрепараты. Под возд. света эти ЛС окисляются с образ. разл-х в-в, отличающихся по фарм. активности. Защиты от воздействия влаги требуют гигроскопичные и гидролизующиеся, легко окисляющиеся ЛС, например соли азотной, азотистой, фосфорной и галогеноводородной кислот, калия ацетат, ряд алкалоидов, гликозидов, ферментов, антиб-ков, сухие органопрепараты. Следует предохранять от возд. влаги также ЛС, очень легко рас-мые в воде, и те, влагосодержание кот. регламентировано определенными пределами ГФ (ФС, ФСП). Защита от возд. атмосферных паров воды достигается при хранении в сухом прохладном месте, в плотно укупоренной таре из влагонепроницаемых материалов (стекла, металла, алюминиевой фольги). ЛС с выраженными гигроскопичными св-ми (кальция хлорид, калия хлорид.) следует хранить в стеклянной таре, укупор. герметично и с залитой парафином пробкой. Ряд ЛС может улетучиваться при хранении (йод, йодоформ, камфора, бромкамфора, ментол, тимол, хлоралгидрат, метил салицилат). Их следует хран. в прохл. месте в герметически укупор. и непроницаемой для улетучивающихся в-в таре.

9. Сроки годности ЛС. Различные ЛС имеют разные сроки годности. Срок годности — это период, в течение которого лекарственное средство должно полностью удовлетворять всем требованиям соответствующего Государственного стандарта качества.

Срок годности лекарственного средства устанавливается экспериментально при хранении в течение определенного времени и, по мере накопления данных, он может быть изменен как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения.

Первоначальный срок годности лекарственного средства, который, как правило, должен быть не менее двух лет, определяет предприятие-изготовитель (разработчик) при подготовке проекта нормативной документации.
После регистрации лекарственного средства и начала промышленного выпуска предприятие-изготовитель (разработчик) обязано продолжить работы по изучению стабильности лекарственного средства с целью подтверждения или уточнения его срока годности.
Не рекомендуется устанавливать сроки годности более 5 лет, даже если результаты изучения стабильности позволяют это сделать.

Начальной датой отсчета срока годности лекарственного средства является дата его выпуска.

По истечении указанных сроков хранения лекарства подлежат изъятию и больным не выдаются.

Срок годности ЛС зависит от протекающих в них физических, химических и биологических процессов. На эти процессы большое влияние оказывает температура, влажность, свет, рН среды, состав воздуха и другие факторы.

К физическим процессам, происходящим во время хранения ЛС, относятся: поглощение и потеря воды; изменение фазового состояния, например плавление, испарение или сублимация, расслаивание, укрупнение частиц дисперсной фазы и др. Так, при хранении легколетучих веществ (раствор аммиака, бромкамфора, йод, йодоформ, эфирные масла) может изменяться содержание ЛВ в лекарственной форме.

Срок годности ЛС может резко снижаться из-за низкого качества упаковки.

Норматив док. ФС, ГОСТы, фармакопейные статьи предприятий (ФСП), НД (нормативные докты

Стабилизация ЛС. Срок годности ЛС может быть увеличен стабилизацией. Используют два метода стабилизации лекарств — физический и химический

Методы физической стабилизации, как правило, основаны на защите лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды. В последние годы предложен ряд физических приемов повышения стойкости лекарств в процессе их приготовления и при хранении.

Однако методы физической стабилизации не всегда эффективны. Поэтому чаще используют методы химической стабилизации, основанные на введении в лекарства особых вспомогательных веществ — стабилизаторов. Стабилизаторы обеспечивают стабильность физико-химических, микробиологических свойств, биологической активности ЛС на протяжении определенного срока их хранения. Химическая стабилизация имеет особое значение для лекарств, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической.

Таким образом, стабилизация лекарств — комплексная проблема, включающая изучение устойчивости лекарств в виде истинных растворов или дисперсных систем к химическим превращениям и микробной контаминации.

10. Стандартизация ЛС — разработка и применение унифицированных требований и методов исследования лекарственных форм (стандартов).

Стандарт качества ЛС — нормативный документ, содержащий перечень нормируемых показателей и методов контроля качества лекарственных средств, утверждаемый Министерством здравоохранения Российской Федерации (Минздравом России).

Стандартизация лекарственных средств является, как правило, основным гарантом их высокого качества при серийном производстве и обеспечивает эффективность и безопасность применения. Управление качеством достигается путем осуществления совокупности мероприятий, методов и средств, которые обеспечивают и поддерживают качество продукции. Основой системы управления качеством продукции является стандартизация.

Стандартизация решает следующие основные задачи: разработка нормативных требований к качеству готовой продукции, а также к качеству сырья, полуфабрикатов, используемых при ее изготовлении;

разработка требований и норм в области проектирования и производства продукции, методов и средств ее испытания и контроля;

обеспечение единства и правильности измерений в стране, разработка новых и совершенствование существующих эталонов единиц измерений;

совершенствование систем терминологии и обозначений в различных отраслях науки и техники, участие в работе международных организаций по стандартизации;

обеспечение высокого качества продукции через единую систему показателей качества, методов контроля и исследований готовой продукции, а также сырья и материалов, необходимых для ее изготовления;

повышение степени соответствия продукта, процессов и т. п. их функциональному назначению
Лекарственные средства, общие для человека и животных, производятся согласно фармакопейным статьям и фармакопейным статьям предприятий, разработанным в соответствии с отраслевым стандартом 91500.05.001—00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» (далее — ОСТ), введенным в действие 1 марта 2000 г. Согласно этому документу у нас в стране впервые предъявляются требования к лекарственным средствам аналогично зарубежным странам. Суть их состоит в том, что предприятие разрабатывает на каждый производимый им препарат собственную фармакопейную статью, так называемую фармакопейную статью предприятия. Отменяется понятие «временная фармакопейная статья», т. е. фармакопейная статья, действовавшая на период освоения нового препарата.

Отраслевой стандарт устанавливает порядок разработки, оформления, экспертизы, согласования, утверждения, присвоения обозначения, регистрации государственных стандартов качества лекарственных средств и внесения в них изменений. В соответствии с ОСТ стандартами качества являются:

Государственный стандарт качества лекарственного средства (ГСКЛС):

общая фармакопейная статья — ОФС; фармакопейная статья — ФС;

фармакопейная статья предприятия (ФСП) на лекарственное средство (для конкретного предприятия-изготовителя);

нормативная документация на импортируемую субстанцию — спецификация и собственно НД (для конкретной фирмы-производителя).

Все показатели качества, содержащиеся в ФСП, должны быть представлены в сводной таблице (спецификации). Спецификация является обязательной составляющей частью ФСП. Одно из важнейших направлений работы в области стандартизации — разработка единых международных требований контроля качества лекарственных средств. Приближение правил отечественной стандартизации к международной отражено и в трактовке требований государственного стандарта (разделение их на обязательные для выполнения и рекомендательные).

11. В индустриально развитых странах фармацевтическая промышленность гарантирует высокий уровень качества лекарственных средств, достигая его посредством следования требованиям GMP. В странах ЕС, США, Канаде, Японии и ряде других фармпродукция может быть допущена к реализации только в случае, если ее производство было осуществлено в соответствии с указанными требованиями. Эта политика гарантирует, что продукты, выпущенные для реализации, имеют соответствующее качество. Международная организация по стандартизации (ISO)

Высокий (надлежащий) уровень качества должен поддерживаться в сфере обращения фармпродукции таким образом, чтобы допущенные к продаже лекарственные средства реализовывались оптовой и розничной торговлей без изменения их свойств.

Существуют, как глобальные общедоступные механизмы, такие как Всемирная организация здравоохранения - ВОЗ, Международная фармацевтическая федерация - FIP, Всемирная медицинская ассоциация, Международный совет научных медицинских организаций - CIOMS, так и региональные формы сотрудничества, осуществляемые в рамках только Европейского Союза и Совета Европы, «Схемы сотрудничества фармацевтических инспекций (инспекторов по GMP)»

Концепция управления качеством в фармацевтической промышленности описана в руководствах по GMP и должна по возможности использоваться при реализации лекарственных средств.

Кроме того, чтобы поддержать качество фармпродукции и уровень обслуживания, предлагаемого оптовиками, они должны применять принципы и правила GDP -правила надлежащей оптовой торговли фармпродукцией.

Еще более подробно условия хранения и транспортировки изложены в стандарте GSP, содержащем специфические требования, обеспечивающие сохранение исходного высокого качества фармпродукта на промежуточном этапе от производства до потребителя.

В международной практике существует такое понятие как система качества фармацевтических продуктов. Данное понятие определяется как комплекс мер по обеспечению эффективности и безопасности фармацевтических продуктов, а также их соответствия официальным требованиям по показателям качества.

Как правило, данная система включает в себя следующие показатели:

законодательство в области обращения фармацевтической продукции;

стандартизацию в области качества лекарственных средств и методов их контроля;

порядок лабораторных и клинических испытаний при создании лекарственных препаратов;

порядок регистрации фармацевтических продуктов;

систему научных центров и институтов;

надзор и контроль над условиями производства лекарственных средств;

надзор и контроль над импортом, оптовой и розничной торговлей и этап лицензирования, как мера допуска к виду деятельности;

систему контрольных лабораторий, независимых от производства;

инспекторат (инспекция);

специфические меры по обеспечению качества в сети распределения лекарств.

Международные и региональные сборники унифицированных требований и методов испытания лекарственных средств, их функции и влияние на развитие фармацевтической химии и стандартизации лекарственных средств. Международная фармакопея Всемирной Организации Здравоохранения, Европейская фармакопея, другие региональные и национальные фармакопеи.

12.

- четкую регламентацию всех процессов производства и контроля качества пригодных для выпуска ГЛС требуемого

качества:

- проведение валидации (элементами проведения валидации являются: оценка монтажа и работоспособности всего технологического оборудования (в т.ч. компьютерных систем); оценка условий и параметров технологического процесса и допустимого предела возможного отклонения в его проведении; оценка методов анализа, составление протоколов и отчета, аттестующих технологический процесс) всех стадий производства, которые могут оказать влияние на качество продуктов;

- обеспеченность производства обученным и квалифицированным персоналом, необходимыми помещениями, обоснованием и обслуживанием, сырьем, вспомогательными и иными материалами необходимого качества, соответствующими условиями для хранения и транспортировки сырья и материалов;

- наличие однозначных и четко изложенных технологических регламентов и инструкций для каждого конкретного производства;

- регистрацию всех этапов производства, подтверждающую выполнение всех требуемых по регламенту операций и соответствие полученных продуктов установленным требованиям по количеству и по качеству;

- хранение текущей производственной документации (в т.ч. по реализации готового продукта), что позволяет проследить прохождение каждой серии ЛС;

- обеспечение хранения и реализации готового продукта в условиях, позволяющих свести к минимуму риск снижения его качества;

- порядок возврата любой серии ГЛС с анализом причин нарушения его качества и предупреждения повторения выявленных недостатков.

Контроль качества — это часть «Правил GMP», включающая отбор проб, проведение испытаний и выдачу соответствующих документов, гарантирующих, что все необходимые испытания действительно проведены, процесс производства соответствовал требованиям регламентов, а готовый продукт был реализован только в том случае, если его качество отвечало требованиям НД.

Система контроля качества (объекты контроля, операции, техническое оснащение, методы и др.) является неотъемлемой частью производственного процесса.

В структуре каждого фармацевтического предприятия должен быть отдел контроля качества (ОКК). Пока еще многие предприятия сохранили отделы технического контроля (ОТК). Это самостоятельное и независимое структурное подразделение, которое возглавляется квалифицированным специалистом и руководствуется в своей работе государственными и отраслевыми документами, регламентирующими его деятельность.

13. Фармацевтические предприятия должны иметь утвержденную НД на исходное сырье, а также стандарт предприятия на него. Последний включает: описание сырья, ссылку на НД, указание возможных поставщиков, объемы и сроки поставки, инструкции по отбору проб и проведению входного контроля, требования к качеству, надлежащие условия хранения и меры предосторожности, срок годности или дату дополнительной проверки качества. Все указанные требования строго соблюдаются и контролируются.

При получении лекарственных средств следует обращать внимание на соответствие упаковки физико-химическим свойствам и указанным в Государственной фармакопее (ГФ) условиям хранения.

При контроле по показателю "Маркировка" обращается внимание на четкость маркировки, ее соответствие на первичной, вторичной и групповой упаковке, соответствие номера серии препарата номеру серии в накладной. При этом очень важно просмотреть все полученные лекарства на соответствие сериям, указанным в товарно-сопроводительных документах.

Порядок действий в случае сомнения в качестве полученного лекарственного средства:

Выделить специальную зону для размещения товара сомнительного качества.

Лекарственные средства в поврежденной упаковке, не соответствующие заказу, с истекшим сроком годности или не соответствующие по показателям "Описание", "Упаковка", "Маркировка", помечаются "Забраковано при приемочном контроле".

На эти препараты составляется акт об установленном расхождении в количестве и качестве при приемке товара.

Товар хранится в карантинной зоне до возврата поставщику.

При отсутствии на полученные лекарственные средства сведений о сертификации в товарно-сопроводительных документах или копий сертификатов соответствия данные препараты хранятся в карантинной зоне до получения от поставщика документов, удостоверяющих их качество.

Если полученная серия лекарственных средств значится в списке забракованных препаратов, следует внимательно ознакомиться с содержанием письма Росздравнадзора об изъятии лекарственного средства, в заключительной части которого, как правило, определен порядок действий в случае обнаружения некачественного лекарства.

Если полученная серия лекарственных средств значится в списке фальсифицированных препаратов, следует приостановить реализацию указанного лекарства и информировать об этом территориальное Управление Росздравнадзора.

Рекомендуется вести журнал приемочного контроля, где фиксируются случаи обнаружения несоответствия поставляемого товара требованиям нормативных документов и правилам реализации лекарственных средств.

Правила хранения. Хранение лекарственных средств – процесс размещения (складирования) продукции с обеспечением условий хранения с момента поступления до момента получения потребителем;

Общие требования.

Требования к помещениям хранения лекарственных средств, их устройству и эксплуатации в фармацевтических организациях и организациях здравоохранения и санитарном режиме фармацевтических организаций;

Требования к хранению лекарственных средств в зависимости от физико-химических свойств;

Санитарный режим фармацевтических организаций:

Санитарные требования безопасности фармацевтических организаций.

Условия хранения лекарственных средств должны обеспечивать сохранность свойств, безопасность лекарственных средств на протяжении всего срока их годности, предотвращение контаминации, перекрестной контаминации и пересортицы.

Для обеспечения сохранения безопасности лекарственных средств, транспортирование необходимо осуществлять в условиях, чтобы:

1) не была утрачена возможность их идентификации и оценки безопасности;

2) не были контамированы другими лекарственными средствами (дозировками), веществами и сами не контаминировали;

3) были приняты соответствующие меры предосторожности для предотвращения повреждений и хищений;

4) были защищены и не подвергались чрезмерному воздействию факторов внешней среды (температура, свет, влажность) и другими отрицательными факторами.

4. Хранение и транспортирование лекарственных средств должно соответствовать требованиям нормативно-технического документа по контролю за качеством и безопасностью лекарственного средства (далее - нормативный документ) и информации, указанной на упаковке и в инструкции по медицинскому применению с учетом их физико-химических свойств, а также в соответствии с требованиями настоящего технического регламента.

14.

Если атомы растворенного элемента могут непосредственно заместить атомы растворителя в соответствующей ему кристаллической решетке, то в таких случаях образуется твердый раствор этих двух элементов. Образование такого твердого раствора возможно при следующих условиях: • атомы имеют одинаковую валентность; • атомы образуют одинаковую кристаллическую структуру (например, КГЦ решетку); • размеры атомов отличаются друг от друга не более чем на 15%.

Фазовые превращения и образование новых фаз неотделимы от процессов образования границ раздела фаз. Поэтому, все известные на данный момент закономерности фазообразования относятся также и к образованию границ раздела фаз. Прежде всего, известно, что реальные фазовые переходы всегда происходят с участием метастабильных фаз [1]. Для того, чтобы новая фаза не возвращалась в первоначальную и процесс продолжался, необходимо наличие пересыщения (т.е. метастабильности) в системе. В противном случае образование новых фаз происходить не может, исчезают и зародыши (путем их испарения, растворения, плавления)

Метастабильные состояния характеризуются степенью пересыщения пара:

γ=р/р_s (1)

где р — давление пересыщенного пара;

р_s — равновесное давление насыщенного пара над плоской поверхностью вещества.

При отсутствии инородных ядер конденсации степень пересыщения может достигать больших значений, Например, в высоких слоях атмосферы, где практически отсутствуют частицы пыли, вода может находиться в жидком состоянии при температуре -40°С [2].

Началу образования новой фазы соответствует определенная критическая степень пересыщения, зависящая как от природы веществ, так и от наличия ядер конденсации.

Известно сходство вещества, находящегося в метастабильном состоянии и дисперсного вещества. Метастабильная фаза отличается от стабильной по следующим признакам [3,5]:

1. Температура плавления метастабильной фазы ниже, чем стабильной.

2. Реакционная способность метастабильной фазы выше, чем стабильной.

3. Давление пара над поверхностью метастабильной фазы выше, чем над стабильной.

4. Растворимость метастабильных фаз выше, чем стабильных.

Метастабильные фазы имеют иную пространственную решетку, чем твердый раствор, однако существует сходство в расположении атомов в определенных атомных плоскостях их решеток3, что вызывает образование когерентной (или полукогерентной) границы раздела.

Метастабильная фаза сама по себе устойчива, но становится неустойчивой в присутствии другой (стабильной) фазы того же вещества. Более устойчивые формы обладают меньшим давлением пара и меньшей растворимостью. Затем происходит ее превращение в менее растворимые метастабильные формы. Конечной стабильной фазой является наименее растворимая.

конструирования лекарственного соеди- нения – оптимизация – состоит в создании синтетической модификации структуры соединения-лидера с целью по- вышения его активности, уменьшения токсичности и улучшения селективности действия. Подходы, используе- мые на этой стадии создания лекарственных препаратов, включают изменения структуры молекулы, приводящие к лучшему соответствию между молекулой и ее мишенью в организме, например ферментом или рецептором. Та- кие подходы часто включают в себя также синтез струк- турных аналогов соединения-лидера, о чем уже упомина- лось выше.

15. Как известно, полиморфные модификации образуют многие химические, в том числе и лекарственные вещества. При этом в случае образования полиморфных модификаций одно и то же в химическом отношении вещест­во обладает различными физическими свойствами. Различ­ные полиморфные модификации способны образовывать и элементы. В этом случае указанное явление называется ал­лотропией. Наиболее простым примером полиморфных моди­фикаций является графит, алмаз, уголь.

Полиморфные модификации являются термодинамическими фазами и устойчивы в определённом интервале температур, давлений или других внешних условий, например, воздействующего электрического или магнитного полей. Переход одной модификации в другую происходит при определённой температуре, сопровождается тепловым эффектом и скачкообразным изменением свойств.

Образование различных полиморфных модификаций од­ного и того же лекарственного вещества обычно происходит при замене растворителей, при введении в жидкие или мяг­кие лекарственные формы различных вспомогательных ве­ществ, при сушке, разумеется, в случае наличия явления по­лиморфизма у соответствующего лекарственного вещества. Учет и рациональное использование явлений полиморфизма препаратов имеют совершенно исключительное значение для фармацевтической и медицинской практики. Дело в том, что различные полиморфные модификации одного и того же препарата характеризуются различными константами ста­бильности, температуры фазового перехода, растворимости и т. д., что в конечном итоге определяет как сохранность са­мого препарата, так и его фармакокинетическую активность.

С точки зрения термодинамики различают монотропные и энантиотропные полиморфные превращения (переходы). Энантиотропные (обратимые) превращения характеризуются обратимостью перехода полиморфных модификаций из одной в другую, т.е. в результате нагревания низкотемпературная модификация переходит в высокотемпературную, которая при определённых температурах и давлении может существовать в метастабильном состоянии или переходить в низкотемпературную модификацию. Монотропные (необратимые) переходы при любых температурах возможны лишь в одном направлении от метастабильной к более термодинамически выгодной стабильной модификации.

Монотропные полиморфные превращения часто наблюдаются у лекарственных веществ, которые могут иметь несколько метастабильных модификаций. Различие между температурами плавления модификаций является критерием их стабильности: чем оно меньше, тем более стабильна полиморфная модификация.

16. Образование различных полиморфных модификаций может происходить и в жидких, и в мягких лекарственных формах. Это наблюдается: при замене растворителей; при введении в жидкие или мягкие лекарственные формы различных вспомогательных веществ; при сушке, очистке, приготовлении лекарственных препаратов и в процессе их хранения.

химическая модификация (замена препарата в виде соли с одним катионом, аналогичным в химическом отношении препаратом в виде соли с другим катионом или препаратом в виде кислоты, эфира и т.д.) чаще имеют место в заводском производстве.

17. псевдополиморфизм - свойство лекарственных веществ удерживать в кристаллической решетке молекулу растворителя и в результате этого приобретать иную растворимость и оказывать влияние на терапевтическую эффективность

В псевдополиморфизме различные кристаллические типы - результат гидратации (Реакция гидратации, химическая дополнительная реакция, где гидроксильная группа и протон добавлены к составу Минеральная гидратация, неорганическая химическая реакция, где вода добавлена к кристаллической структуре минерала) или сольватации (объединение в кластеры растворяющих (водных) молекул вокруг частицы раствора). Пример органического многоморфа - глицин, который в состоянии сформировать моноклинические и шестиугольные кристаллы.

полиморфные модификации одного и того же лекарственного вещества обладают различной растворимостью, температурой плавления, стойкостью к окислению, а следовательно, неодинаковыми поверхностными свойствами, от которых зависит скорость абсорбции лекарственных веществ и их стабильность в лекарственных формах.