Основы химического канцерогенеза. Понятие о химических канцерогенах.

Канцерогенным действием обладает огромное количество различных по химическому строению веществ.

В печени большинство из этих веществ проканцерогены - соединения, не взаимодействующие с генетическим аппаратом клеток, после дополнительной метаболической модификации превращаются в канцерогены, способные реагировать с молекулами нуклеиновых кислот и белков, нарушать работу регуляторных механизмов клеток и вызывать рост опухолей. Трансформация клеток под действием канцерогенов получила название химического канцерогенеза.

Установлено, что ферменты детоксикации, участвующие в метаболизме проканцерогенов, обнаруживают поразительный полиморфизм. Отдельные изоформы этих белков имеют низкую активность. У индивидуумов с такими вариантами ферментов проканцерогены медленнее подвергаются метаболическим превращениям и выводятся из организма, не успевая превратиться в активные канцерогены. С этим явлением связаны разная чувствительность людей к канцерогенам табачного дыма и предрасположенность курильщиков к раку лёгкого. БИНГО!!!

Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) входят в состав продуктов неполного сгорания каменного угля и нефти, продуктов пиролиза масел и веществ, найденных в жжёном мясе, а также образуются при курении табака. Они могут связываться с пуриновыми основаниями (особенно гуанином) только после ферментативной активации монооксигеназами, работающими при участии различных изоформ цитохрома Р₄₅₀. Эти ферменты катализируют образование эпоксидов, которые превращаются в диолы с помощью эпоксидгидролазы. Первичные или вторичные эпоксиды, обладая высокой реакционной способностью, могут взаимодействовать с нуклеофильными группами в молекуле ДНК.

Ароматические амины. К ароматическим аминам относят вещества, использующиеся в производстве анилиновых красителей и резиновой промышленности. Контакт с ними приводит к развитию у рабочих, занятых в указанных производствах, рака мочевого пузыря. Одним из представителей этой группы является 2-нафтиламин, химическая модификация которого происходит главным образом в печени.

Канцероген 2-амино-1-нафтол образуется в ходе гидроксилирования 2-нафтиламина. Однако в печени он быстро взаимодействует с ФАФС, превращаясь в нейтральный продукт, который выводится с мочой. В мочевом пузыре часть конъюгатов расщепляется гидролазами, присутствующими в незначительных количествах в моче. Вновь образуется 2-амино-1-нафтол - канцероген, который при повторяющихся контактах человека с нафтиламином вызывает развитие рака мочевого пузыря.

Нитрозамины появляются в организме в результате взаимодействия вторичных алифатических аминов с нитритами. Вторичные амины и нитриты являются постоянными компонентами пищи, поэтому нитрозамины синтезируются при запекании мяса, рыбы. Одно время нитриты широко применялись как консерванты мяса и рыбы, образуются они также в зелёных растениях.

Алкилирующие и ацилирующие агенты, взаимодействуя с нуклеофильными амино- и гидрок-сильными группами ДНК, могут повреждать структуру генов и индуцировать образование опухолей. Такие соединения, как винилхло-рид, используемый в производстве пластмасс и упаковочных материалов, некоторые лекарства, применяемые в лечении опухолей или как им-муносупрессоры (циклофосфамид, бисульфан, диэтилстильбэстрол), можно рассматривать как факторы риска. Лекарственные препараты этой группы соединений способны вызывать вторичные опухоли у небольшого процента больных.

56. Биотрансформация лекарственных веществ. Влияние лекарств.

Биохимические превращения лекарственных веществ в организме человека, обеспечивающие их инактивацию и детоксикацию, являются частным проявлением биотрансформации чужеродных соединений.

В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:

• инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности;
• повышение активности лекарственных веществ;
• образование токсических метаболитов.