Нарушения биосинтеза гема. Порфирии.

Hаследственные и приобретённые нарушения синтеза гема, сопровождающиеся повышением содержания порфириногенов, а также продуктов их окисления в тканях и крови и появлением их в моче, называют порфириями («порфирин» в переводе с греч. означает пурпурный). Моча больных имеет красный цвет.

Hаследственные порфирии обусловлены генетическими дефектами ферментов, участвующих

в синтезе гема, за исключением 5-аминолевулинатсинтазы.

В зависимости от основной локализации патологического процесса различают печёночные и эритропоэтические наследственные порфирии. Эритропоэтические порфирии сопровождаются накоплением порфиринов в нормобластах и эритроцитах, а печёночные - в гепатоцитах.

При тяжёлых формах порфирий наблюдают нейропсихические расстройства, нарушения функций РЭС, повреждения кожи. Порфири-ногены не окрашены и не флуоресцируют, но на свету они легко превращаются в порфирины. Последние проявляют интенсивную красную флуоресценцию в ультрафиолетовых лучах. В коже на солнце в результате взаимодействия с порфиринами кислород переходит в синглетное состояние. Синглетный кислород вызывает ускорение ПОЛ клеточных мембран и разрушение клеток, поэтому порфирии часто сопровождаются фотосенсибилизацией и изъязвлением открытых участков кожи. Нейропсихические расстройства при порфириях связаны с тем, что 5-аминолевулинат и порфириногены являются нейротоксинами.

Иногда при лёгких формах наследственных порфирий заболевание может протекать бессимптомно, но приём лекарств, являющихся индукторами синтеза 5-аминолевулинатсинтазы, может вызвать обострение болезни. Индукторами синтеза 5-аминолевулинатсинтазы являются такие известные лекарства, как сульфанил-ами-ды, барбитураты, диклофенак, вольтарен, стероиды, гестагены.

10. Схема распада гемоглобина. «Непрямой» (неконьюгированный) билирубин.

Схема распада гемоглобина.

в) Формулы «прямого» (конъюгированного) и «непрямого» (свободного, неконъюгированного) билирубина.

Таки "прямой" или конъюгированный билирубин

11. Обезвреживание билирубина печенью. Формула конъюгированного («прямого») билирубина.

Катаболизм эритроцитов происходит в основном в... РЕТИКУЛОЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ клетках селезенки, лимфатических узлов, костного мозга и конечно, в его величестве - Печени!

Первая реакция катаболизма гема происходит при участии NADРН-зависимого ферментативного комплекса гемоксигеназы. Ферментная система локализована в мембране ЭР, в области электронтранспортных цепей микросомального окисления. Фермент катализирует расщепление связи между двумя пиррольными кольцами, содержащих винильные остатки, - таким образом, раскрывается структура кольца. В ходе реакции образуются линейный тетрапиррол - биливердин (пигмент жёлтого цвета) и монооксид углерода (СО), который получается из углерода метениловой группы. Гем индуцирует транскрипцию гена гемоксигеназы, абсолютно специфичной по отношению к гему.

Биливердин восстанавливается до билирубина NADРН-зависимым ферментом биливердинредуктазой. Билирубин образуется не только при распаде гемоглобина, но также при катаболизме других гемсодержащих белков, таких как цитохромы и миоглобин. При распаде 1 г гемоглобина образуется 35 мг билирубина, а в сутки у взрослого человека - примерно 250-350 мг билирубина. Дальнейший метаболизм билирубина происходит в печени.

Билирубин, образованный в клетках РЭС (селезёнки и костного мозга), плохо растворим в воде, по крови транспортируется в комплексе с белком плазмы крови альбумином. Эту форму билирубина называют неконъюгированным билирубином. Каждая молекула альбумина связывает 2 (или даже 3) молекулы билирубина, одна из которых связана с белком более прочно (более высокое сродство), чем другие.

Так, вообще, билирубин с альбумином, как комплекс идут по красной ковровой дорожке крови и попадают в печень. На поверхности плазматической мембраны им приходится предаться разлуке... но билирубин не остается один, он связывается с липидами на плазматической мембране. Происходит облегченная диффузия в цитозоль, благодаря двум белкам-переносчикам молодцам-помошникам: лигандина и протеина Z.

На ЭР гепатоциток к билирубину присоединяются остатки глюкуроновой кислоты - реакцией конъюгации. Образуется хорошо растворимый в воде конъюгат - ДИглюкУРОНИД билирубина. Образовавшееся добро секретируется в желчь по механизму активного транспорта. В основном эта форма секреции - диглюуронид, но иногда может быть моноГЛЮКуронид.

Получившийся продукт секретируется в кишечник, тут его коварно поджидают бактерии со своими ферментами и производят АКТ гидролиза связи между билирубином и глюкуроновой кислоты. Дальше билирубин под действитем микрофлоры восстаанавливается с образованием ТЕТРАпиррольных соединений - уробилиногенов. Часть всасывается в подвздошной и толстой кишке, чтобы затем быть ВНОВЬ выделенным с желчью в кишечник, либо через почки с мочой... А заканчивается все образованием уробилина и снова, благодаря микрофлоре толстого кишечника. Цвет кала - это виноват уробилин!

В норме содержание общего билирубина в сыворотке крови колеблется в пределах 1,7-20,5 мкмоль/л, 75% приходится на «непрямой» билиру-бин, его иногда называют «свободным».