Молекулярні механізми дії гормонів на клітини-мішені.

1. Гормони: загальна характеристика; роль гормонів та інших біорегуляторів у системі міжклітинної інтеграції функцій

організму людини.

Гормони – фізіологічно активні сполуки, біорегулятори, що продукуються залозами внутрішньої секреції (ендокринними залозами) або іншими спеціалізованими клітинами і діють як регулятори метаболічних процесів та фізіологічних функцій в організмі.

«Справжні» гормони діють на віддалений чутливий орган.. До них належать: гормони гіпоталамуса та гіпофіза, гормони щитовидної залози, гормони пара щитовидної залози, гормони ендокринних клітин підшлункової залози, гормони коркової частини наднирникових залоз, гормони чоловічих та жіночих статевих залоз, гормони епіфіза.

Біологічно активні сполуки (біорегулятори) утворюються в тканинах і органах, що не належать до ендокринної системи. Вони виробляються в не ендокринних залозах, а в спеціалізованих клітинах, що містяться в лейкоцитах, шлунку, сполучній тканині, нирках тощо.

Тканинні гормони (гістогормони) – справляють вплив на клітини мішені на місці свого утворення (місцева дія, «ізокринна»), а справжні гормони діють дистантно.

Риси біорегуляторі: - інформаційна функція, що спрямована на контроль, регуляцію фізіологічних функцій.

Ознаки «справжніх» гормонів: -дистантність (регуляція функцій клітин від місця утворення) – специфічність біологічної дії (1 гормон за біологічним ефектом не може бути повністю замінений другим); - висока біологічна активність – гормони діють на клітини через взаємодію з специфічними рецепторами.

2. Класифікація гормонів та біорегуляторів: відповідність структури та механізмів дії гормонів.

Гормони, що синтезуються в ендокринних залозах («справжні», істинні гормони), декретуються в кров*яне русло і після перенесення спеціалізованими транспортними білками здійснюють свої біологічні ефекти, як правило, на відстані, тобто діють на віддалений чутливий орган. До «справжніх» гормонів належать: гормони гіпоталамуса та гіпофіза, гормони щитовидної залози, гормони пара щитовидної залози, гормони ендокринних клітин підшлункової залози, гормони коркової частини наднирникових залоз, гормони чоловічих та жіночих статевих залоз, гормони епіфіза.

Близькі за біологічними ф-ціями до гормонів фізіологічно активні сполуки, що є гуморальними регуляторними факторами не ендокринного походження. Ці біорегулятори виробляються не в ендокринних залозах, а в спеціалізованих клітинах, які містяться в

інших тканинних елементах, зокрема в лімфоїдній системі, лейкоцитах, сполучній тканині, шлунку, кишечнику тощо і мають назву гормоноподібних сполук (гормоноїдів) або тканинних гормонів (гістогормонів). На відміну від «справжніх» гормонів, що характеризуються дистантністю дії, гістогормони можуть справляти свій регульований вплив на чутливі до них клітини-мішені на місці свого утворення (місцева дія).

Загальною рисою у біорегуляторів різного походження є їх інформаційна ф-ція, спрямована на контроль, регуляцію, модуляцію метаболічних і фізіологічних ф-цій чутливих біоструктур. Найбільш вивченими на даний час є такі класи біорегуляторів: гормони («справжні» гормони), нейромедіатори та опіоїдні пептиди, фізіологічно активні ейкозаноїди, гормони та медіатори імунної системи, пептидні фактори росту (цитомедини, інтермедини).

3. Реакція клітин-мішеней на дію гормонів. Мембранні (іонотропні, метаботропні) та цитозольні рецептори.

Реалізація фізіологічного ефекту гормонів та інших біорегуляторів здійснюється в клітинах (тканинах-, органах-)-мішенях.

Мішені (клітина, тканини, органи) або гормонокомпетентні структури – чутливі до гормону біоструктури, які вибірково відповідають на взаємодію з гормоном специфічною фізіологічною та біохімічною реакцією; відповідно до ступеня впливу гормону на їх біологічні властивості, виділяють гормонозалежні та гормоночутливі клітини.

Прикладами гормонозалежних структур є тканини периферійних ендокринних залоз (щитовидної, кори евднирникових залоз) відносно дії тропних гормонів гіпофіза (ТТГ та АКТГ, відповідно) або клітини чоловічої та жіночої статевої сфери стосовно присутності та ефектів відповідних статевих гормонів. Гормоночутливими є клітини органів, що реагують на дію інсуліну, який контролює ві них обмін глюкози, ліпідів та амінокислот (клітини м*язів, жирової тканини, лімфоїдної системи).

Здатність клітин-(тканин-)-мішеней специфічним чином реагувати на певний гормон визначається наявністю рецепторних молекул, що сполучаються з гормоном або хімічно близькими до нього сполуками. З іншого боку, взаємодія з рецептором відбувається за рахунок певного домену молекули гормону – «активного центру», що за молекулярною будовою, конформаціюю є комплементарним відповідному сайту рецептора.

Мембранні рецептори поділяють на 2 класи:

1)рецептори І класу – монотропні рецептори – такі, що в результаті взаємодії з ФАС спричиняють відкриття іонних каналів на плазматичній мембрані і генерують розвиток надзвичайно швидких іонних струмів (Ca2+, Na+, K+, Cl-)/

2)рецептори ІІ класу – метаботропні рецептори – такі, що після взаємодії з ФАС призводять до активації біохімічних ефекторних систем клітини через трансдукуючий G-білок.

Фізіологічними лігандами є гормони та інші біорегулятори білково-пептидної природи та біогенні аміни – похідні амінокислот (адреналін, серотонін).

Цитозольні рецептори всіх класів стероїдних гормонів у присутності стабілізуючого агента являють собою гетероолігомерний білковий комплекс.(холорецептор).

4. Біохімічні системи внутрішньоклітинної передачі гормональних сигналів: G-білки, вторинні посередники (цАМФ,

Са2+/кальмодулін, ІФ3, ДАГ).

Білки-трансдуктори - G-білки – внутрішньомемьранні білки, які сприймають хімічний сигнал від рецептора, модифікованого за рахунок взаємодії з гормоном або медіатором, та спричиняють зміни функціональної активності ефекторних систем клітини. Є кілька типів G-білків: Gs-білки (стимулюючі) – такі, що активують аденілатциклазу – фермент, що утворює головний вторинний посередник – цАМФ.Gi-білки (інгібіруючі) – такі, що інгібірують аденілатцикладу. Gq-білки, такі, що активують фосфоліпазу С – фермент, який спричиняє активацію фосфоінозитидного циклу – ферментної системи, яка призводить до збільшення концентрації Ca2+ в цитозолі за рахунок його вивільнення з внутрішньоклітинних депо.

Взаємодія цАМФ з цАМФ-залежною протеїнкіназою – кіназою А з подільшим фосфорилюванням ключових ферментних та структурних білків є внутрішньоклітинною молекулярною подією, що дозволяє цьому месенджеру виконувати функцію унікального посередника в гормональному контролі клітинних функцій. До гормонів, що використовують цАМФ як вторинний посередник належать: адреналін, вазопресин, кальцитонін, глюкагон тощо. Гормони, що гальмують цАМФ-систему: ангіотензин ІІ, ацетилхолін, дофамін, норадреналін та ін.

Універсальним акцептором хімічного регуляторного сигналу від іонів Са2+ є кальмодулін (КМ) – білок, який може зв*язувати 4 іони кальцію. Специфічне зв*язування Са2+ з молекулою КМ призводить до змін конформації білка, який набуває властивості взаємодіяти з чутливими до КМ білками, в тому числі протеїнкіназами, які регулюють функції багатьох важливих ферментів, збільшуючи їх каталітичну активність.

Продукти реакції, яка каталізується гормоночутливою фосфоліпазою С – ІФ3 та ДАГ, є внутрішньоклітинними месенджерами:

-ІФ3 спричиняє вихід у цитозоль іонів Са2+, депонованих в ендоплазматичному ретикулумі, і збільшення концентрації іона в цитозолі. Вивільнення Са2+ з ендоплазматичного ретикулуму зумовлене відкриттям при дії ІФ3 мембранних каналів для кальцію, що локалізовані в зазначених ультраструктурних утвореннях і є важливим механізмом тонкої фізіологічної регуляції рівня іонізованого цитозольного кальцію.

ДАГ є активатором Са/фосфоліпід залежної протеїнкінази – ферменту, каталітична активність якого проявляється за умов взаємодії з іонами Са2+ та фосфоліпідом фосфатидилсерином.