Контроль процесса производства

6.9.1. С целью предотвращения выпуска готового продукта, не соответствующего требованиям нормативной документации, должен проводиться постадийный контроль процесса производства, который осуществляется сотрудниками цеховой лаборатории (регулярно) и отдела контроля качества (периодически) в соответствии с действующими отраслевыми документами, технологическими регламентами и письменными инструкциями. Периодичность проверок определяется руководством предприятия и отдела контроля качества применительно к данному продукту и процессу производства.

6.9.2. В ходе постадийного контроля проверяется:

- соответствие используемых сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов и полупродуктов требованиям нормативной документации;

- санитарное состояние цехов, рабочих мест и оборудования;

- выполнение регламентированных технологических операций и соблюдение технологических режимов работы.

Результаты постадийного контроля отражаются в соответствующих журналах и в досье на препарат. При обнаружении отклонений от режимов и норм технологического процесса должны быть выявлены причины и приняты меры по их ликвидации, что должно быть документально оформлено и внесено в досье.

Документация

6.10.1. Документация должна быть тщательно разработана, составлена, проверена, утверждена и распределена. Она должна отвечать соответствующим положениям производства и реализации готового продукта.

6.10.2. Все документы должны быть утверждены и подписаны с указанием даты компетентными и правомочными лицами. Любое исправление записи в документах должно быть завизировано ответственным лицом, а причина исправления, при необходимости, должна быть отражена в досье на препарат.

6.10.3. Содержание документов должно быть однозначным и не иметь двойного толкования. Они должны быть доступными и легко контролируемыми. Копии документов должны быть четкими и разборчивыми.

6.10.4. Отдельные документы относительно производства каждого продукта должны регулярно пересматриваться с указанием даты пересмотра. Если документ был пересмотрен, необходимо исключить ошибочное применение старой редакции.

6.10.5. Документы не должны быть рукописными. Однако, если в них необходимо внести какие-либо данные, записи могут быть сделаны от руки, при условии их визирования правомочным сотрудником. Записи должны быть однозначными, разборчивыми, четкими и нестираемыми.

6.10.6. Данные могут быть записаны при помощи систем электронной обработки информации (компьютеров), фотографическим или иным надежным способом. Инструкции, относящиеся к используемой системе записи, должны быть доступны, а правильность записей должна контролироваться ответственными лицами. Если документацию ведут с использованием компьютеров, только правомочные сотрудники могут вводить данные в компьютер или изменять их.

Изменения в записях или их уничтожение должны быть запротоколированы. Доступ к информации должен быть защищен паролем (кодом) или иным способом, а ввод основных данных должен подвергаться независимому контролю. Записи, хранящиеся в электронной памяти, должны быть дополнительно защищены переносом на магнитную ленту, микрофильм, бумагу или другими способами.

6.10.7. Записи, отражающие все стадии производственного процесса или проведения контрольных испытаний, должны выполняться одновременно с проведением процесса производства или контроля. Все регистрационные записи должны храниться в течение определенного периода времени, но не менее 1 года после окончания срока годности лекарственного средства.

6.10.8. Основными документами, которые должны использоваться в процессе производства, являются:

- технологические регламенты;

- инструкции;

- производственные регистрационные записи;

- аналитические методики, спецификации качества и другие стандарты предприятия.

6.10.9. В соответствии с утвержденными технологическими регламентами процесс производства каждого лекарственного средства должен быть описан специальными инструкциями. Эти инструкции должны содержать как минимум следующие данные:

- название, вид лекарственной формы и дозировка лекарственного средства;

- подлинность, количество и качество каждого вида исходного сырья, используемого в производстве на всех стадиях;

- описание операций по производству и хранению полупродуктов и готовых лекарственных средств;

- теоретический выход готового продукта на различных стадиях производства и допустимые пределы фактического выхода;

- описание способов упаковки и маркировки лекарственного средства;

- описание необходимых контрольных анализов, которые следует проводить на каждой стадии производства, и название подразделений, осуществляющих контроль.

6.10.10. Производственные регистрационные записи (отчет о серии, маршрутные карты и др.) должны содержать следующую информацию обо всех этапах производства и контроля каждой серии лекарственных средств, показывая, что серия была изготовлена и проанализирована в соответствии с технологическим регламентом и письменными инструкциями:

- название фармацевтического предприятия;

- название и дозировка лекарственного средства;

- дата изготовления серии;

- полная химическая формула активного вещества;

- номер серии (или контрольный номер анализа) каждого компонента, используемого при изготовлении лекарственного средства;

- фактический выход готового продукта на различных стадиях производства по отношению к теоретическому выходу;

- должным образом составленная и подписанная регистрационная запись последовательных этапов производства, принятых мер предосторожности и специальных мер, которые принимались при изготовлении данной серии лекарственного средства;

- регистрационные записи всех проведенных во время изготовления лекарственных средств анализов и полученных результатов;

- образец этикетки, пачки, инструкции, используемых для данной серии;

- номер серии материалов первичной упаковки;

- подпись специалиста, осуществляющего контроль проведения технологических операций, и дата проставления подписи;

- паспорт (сертификат качества), свидетельствующий о соответствии серии лекарственного средства действующей нормативной документации;

- указание по переработке или ликвидации забракованной серии лекарственного средства.

Валидация

7.1. Валидация заключается в документированном подтверждении соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, качества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и/или требованиям нормативной документации.

7.2. Основными элементами валидации являются:

- оценка монтажа и работоспособности основного технологического и вспомогательного оборудования, в том числе компьютерных систем;

- оценка условий и параметров технологического процесса;

- оценка предела возможного отклонения в ведении процесса;

- оценка методов анализа;

- составление протоколов и отчета, аттестующих технологический процесс.

7.3. Валидация должна проводиться для:

- каждого нового технологического процесса перед его внедрением в производство;

- существующих процессов производства стерильных лекарственных средств (валидация технологического процесса и оборудования).

7.4. Повторная валидация (ревалидация) проводится в случаях:

- изменения нормативной документации на готовое лекарственное средство, сырье, вспомогательные, упаковочные или маркировочные материалы;

- изменения технологической документации;

- замены или ремонта оборудования;

- переоборудования производственных помещений и/или вспомогательных систем (отопительной, вентиляционной, кондиционирования и др.);

- выявления нерегламентированных отклонений при проведении технологического процесса;

- плановой валидации с учетом соответствующих графиков.

7.5. На фармацевтическом предприятии должен быть определен сотрудник, ответственный за проведение валидации, который формирует рабочую группу и назначает ее руководителя. Руководитель рабочей группы составляет план проведения валидации с максимальным учетом накопленной ранее информации. План должен быть согласован всеми заинтересованными подразделениями (проектные, конструкторские, научно-исследовательские, производственные, по контролю за качеством) и утвержден сотрудником, ответственным за проведение валидации.

7.6. Рабочая группа и представители заинтересованных подразделений, выполняющие работу по валидации, несут ответственность за ее проведение в соответствии с планом.

7.7. Персонал, привлекаемый к работе по проведению валидации, должен пройти соответствующее обучение (инструктаж).

7.8. Отчет о проведении валидации должен содержать:

- цель;

- исходную информацию;

- сведения о калибровке измерительных средств;

- протоколы полученных результатов по проверке соответствия монтажа, работоспособности оборудования и условий и параметров технологического процесса спецификациям и нормативной документации;

- анализ полученных результатов, предложения и выводы;

- требования по проведению повторной проверки.

7.9. На основании полученных результатов руководитель рабочей группы составляет отчет о проведении валидации. Сотрудник, ответственный за проведение валидации, утверждает отчет и выдает заключение о соответствии объекта (оборудование, технологический процесс и т.д.) требованиям нормативной и/или технологической документации.

Работа по контракту

Общие положения

8.1.1. При производстве и анализе лекарственных веществ и готовых лекарственных средств (продукты) по контракту во избежание недоразумений, которые могли бы привести к их неудовлетворительному качеству, должны быть точно в письменном виде определены цели работы и обязанности каждой из Сторон.

8.1.2. Контракт должен давать Заказчику возможность ознакомления с условиями производства, методами анализа, используемыми оборудованием и приборами и контроля за ними.

8.1.3. В случае проведения анализа по контракту окончательное разрешение на выпуск продукта должен давать уполномоченный персонал Заказчика.

8.1.4. В контракте должно быть четко указано, каким образом уполномоченный персонал, выдающий разрешение на выпуск каждой серии продукта для реализации (паспорт), несет ответственность за свою деятельность.

Заказчик

8.2.1. Заказчик несет ответственность за компетентность Исполнителя заказа по выполнению необходимой работы или проведению анализов.

8.2.2. Заказчик должен предоставить Исполнителю заказа всю необходимую информацию для того, чтобы последний мог правильно и в соответствии с существующей документацией выполнить указанные в контракте работы. Заказчик должен нести ответственность за полную информацию Исполнителя заказа по вопросам, связанным с продуктом, условиями работы или проведением анализов, которые могли бы представлять опасность для персонала, оборудования, помещений, других веществ или продуктов.

Исполнитель заказа

8.3.1. Исполнитель заказа должен иметь необходимые знания и опыт работы, а также располагать требуемыми помещениями, оборудованием и компетентным персоналом для удовлетворительного выполнения порученной ему Заказчиком работы. Контракт на производство может быть заключен только с изготовителем, имеющим лицензию.

8.3.2. Исполнитель заказа не должен передавать порученную ему работу третьей Стороне без предварительной оценки и одобрения Заказчиком. Договоренности между Исполнителем заказа и третьей Стороной должны гарантировать, что полная информация по изготовлению и анализу продукта имеется как у первоначального Заказчика, так и у Исполнителя заказа.

8.3.3. Исполнитель заказа должен гарантировать, что все поставленное ему сырье, вспомогательные и упаковочные материалы, полупродукты и продукты отвечают требованиям соответствующей нормативной документации и пригодны для предусмотренных целей.

8.3.4. Исполнитель заказа не должен предпринимать никаких действий, которые могли бы неблагоприятно повлиять на качество изготовленного и/или анализируемого продукта.

Контракт

8.4.1. Между Заказчиком и Исполнителем должен быть заключен контракт, в котором конкретно устанавливаются их обязанности в отношении производства и контроля. Технические стороны контракта должны быть сформулированы компетентными сотрудниками, хорошо разбирающимися в технологии, аналитике и "Правилах...".

8.4.2. В контракте должно быть точно определено, каким образом компетентный сотрудник, выдающий разрешение на реализацию серии продукта, гарантирует, что каждая серия изготавливалась и контролировалась в соответствии с требованиями технологической и нормативной документации.

8.4.3. В контракте должно быть четко записано, кто является ответственным за приобретение и испытание сырья, вспомогательных и упаковочных материалов, полупродуктов и выпуск продуктов, за осуществление производства и контроля качества, включая контроль процесса производства, а также кто ответственен за отбор проб и проведение анализов. В случае контракта на проведение анализов в нем должно быть указано, разрешается ли Исполнителю заказа проводить отбор проб в помещениях изготовителя.

8.4.4. Производственные регистрационные записи и стандартные образцы должны храниться у Заказчика или находиться в его распоряжении. Все записи, относящиеся к оценке качества продукта, в случае рекламации или наличия предполагаемого дефекта, должны быть доступными и включены в производственные регистрационные записи Заказчика и в досье на препарат.

8.4.5. Контракт должен предусматривать порядок переработки или любого другого использования забракованной продукции. Он также должен содержать информацию по анализу и установлению брака лекарственных веществ и/или готовых лекарственных средств.