Вальпроаты (соли вальпроевой кислоты) – блокаторы ГАМК трансферазы

Транквилизаторы, анксиолитики, успокаивающие средства – группа лек. препаратов (в основном агонистов ГАМК), снижающих активность центров заднегогипоталамуса (отрицат. эмоции, страх, агрессия).

14-3. Оборонительное поведение и типы запускающих его влияний. Роль гипоталамуса и миндалины в реализации реакций страха и агрессии.

Центры страха и агрессии:

реакция на реально или потенциально вредные (стрессогенные) стимулы; эти центры отвечают за «потребность в безопасности».

Примеры «вредных» стимулов: боль, сверхсильные раздражители (зрительные, звуковые, обонятельные), специфические раздражители (феромоны страха и агрессии, «образ врага» и т.п.).

Два варианта реагирования: пассивно-оборонительный (уход от опасности, бегство, затаивание; страх и тревожность) и активно-оборонительный (нападение на источник опасности; агрессия, ярость).

Простейшие программы – уже на уровне спинного мозга (рефлекс отдергивания от источника боли), продолговатого мозга и моста (кашель, мигание). Задняячастьгипоталамусавместесминдалиной создают соответствующую мотивацию («готовность к запуску оборонительных поведенческих ответов»), обеспечивают вегетатив-ное сопровождение таких ответов.

Реакции страха и агресии (и соответствующие нервные центры) конкурируют между собой. Обычно вначале запускаются пассивно-оборонительные программы, как более безопасные; но если «загнать в угол» – они заменяются на активно-оборонительные.

То, насколько легко и быстро происходит такая замена, – одна из существенных черт темперамента (у холериков – очень легко).

Миндалина обеспечивает, в первую очередь, сбор и проведение стрессогенных сигналов; гипоталамус – вегетативную, эндокринную (выбросCRH, АКТГ) и эмоциональную составляющие реагирования.

The Paths of Fear (Пути страха);

аmygdala = миндалина.

Highroad: запуск вегетативного, эндокринного и эмоционального сопровождения оборонительных программ, являющихся результатом обучения.

Lowroad: то же для врожденно обусловленных программ.

Степень агрессивности в значительной мере зависит от уровня тестостерона, а также активности NE.

15-1. Роль ионов калия и К⁺-каналов в деятельности нервных клеток: участие в формировании ПП, ПД, ТПСП, торможении пресинаптических окончаний.

Потенциал покоя — постоянный внутриклеточный заряд, возникает за счет разности концентраций K и Na внутри и снаружи клетки(внутри в 30 раз больше К и в 10 раз меньше Na), создается за счет работы Na-K-АТФазы.

При созревания нейрона на мембране образуются постоянно открытие К-каналы, идет диффузия К из клетки. Достигает равновесного потенциала(выход К за счет диффузии становится равен входу К за счет притяжения отрицательного заряда цитоплазмы) при -91мВ(по уравнению Нернста). Реальный ПП — -70мВ.Причина — существование некоторого кол-ва постоянно открытых Na-каналов.

Диффузия K⁺ из клетки определяется разностью

концентраций К⁺_out и К⁺_in.

Если увеличить К⁺_out, то разность концентраций станет меньше, диффузия – слабее, и для ее остановки потребуется не столь значительный ПП (произойдет сдвиг заряда цито-

плазмы вверх до достижения новой точки равновесия).

Если снизить К⁺_out, то раз-ность концентраций станет больше, диффузия – силь-нее, и для ее остановки по-требуется более значитель-ный ПП (сдвиг заряда цито-плазмы вниз).

Нисходящая фаза ПД (реполяризация):

выход из клетки «порции» К ⁺.

В основе этого процесса — открывание и закрывание элоктрочувствительного К-канала.

К ⁺ -каналы открываются медленно – в течение примерно

0.5 мс после стимула; закрываются они в большинстве

своем к моменту снижения заряда нейрона до уровня ПП.

Поскольку К ⁺ -каналы начинают закрываться довольно поздно (вслед за проходом уровня -50 мВ), заряд нейрона после ПД нередко опускается

ниже ПП (следовая гиперполяризация, относит. рефрактерность).

Открывание хемочувствительного ионного К- канала— вход в клетку К, гиперполяризация, возникает тормозный постсинаптический потенциал(ТПСП), для запуска ПД — больший стимул. Такие функции мозга, как внимание и двигательный контроль, основаны на работе ТПСП.

15-2. Повышенная тревожность, ее симптомы. Транквилизаторы, их побочные эффекты. Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), его коррекция.

Транквилизаторы, анксиолитики, успокаивающие средства – группа лек. препаратов (в основном агонистов ГАМК), снижающих активность центров заднего гипоталамуса (отрицат. эмоции, страх, агрессия).

В результате применения происходит снятие психической напряженности, успокоение.

Побочные эффекты: снижение скорости реакции, скорости мышления, сонливость.

При приеме в течение неск. недель – привыка-ние и зависимость (синдром отмены: резкий всплеск тревожности, панические приступы).

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ):

НЕВНИМАТЕЛЬНОСТЬ: часто неспособен удерживать внимание на деталях; из-за небрежности допускает ошибки в заданиях; с трудом сохраняет внимание при выполнении заданий или во время игр; часто складывается впечатление, что ребенок не слушает обращенную к нему речь; теряет вещи, необходимые в школе и дома; легко отвлекается на посторонние стимулы.

ГИПЕРАКТИВНОСТЬ: часто наблюдаются беспокойные движения в кистях и стопах; сидя на стуле, крутится, вертится, встает со своего места; часто проявляет бесцельную двигательную активность: бегает, пытается куда-то залезть; часто бывает болтливым.

ИМПУЛЬСИВНОСТЬ: часто отвечает на вопросы

не задумываясь, не выслушав их до конца;

с трудом дожидается своей очереди в различных ситуациях; часто мешает другим, пристает к окружающим, вмешивается в беседы или игры.

Наиболее востребованы «дневные транквилизаторы» – мягко действующие препараты, дающие минимум побочных эффектов и слабое привыкание (например, гидазепам). В легких случаях транквилизаторы заменимы антидепрессантами (и психотерапией).

5-15 % детей в возрасте 6-8 лет; симптомы сохраняются у 50% взрослых; наиболее эффективны психотерапия + ноотропы (помощь незрелой ГАМК-системе).

15-3. Половое и родительское поведение: роль гипоталамуса, «настройка» поведенческих программ в ходе онтогенеза, значение гормонального фона и сенсорных стимулов.

Стимуляция медиальной преоптической области усиливает родительскую мотивацию (включает ее даже у самцов, которые в норме не участвуют в уходе за потомством: насиживание яиц петухом).

Очень важен опыт предыдущего контакта с новорожденными

(«игра в куклы» у детенышей крыс в возрасте 4-5 недель).

16-1. Роль ионов кальция и Са²⁺-каналов в деятельности нервных и мышечных клеток; роль кальция как вторичного посредника.

Na⁺ и Са²⁺ – оказывают активирующее действие на нервную систему

Еще несколько замечаний:

ПД с плато регистрируется у «рабочих» клеток сердца; назначение плато – дать войти в цитоплазму порции Са ²⁺, который запустит сокращение (взаимное скольжение нитей актина и миозина);

у пейсмекеров сердца нет фазы плато, ПД гораздо более короткий;

суммарный ПД всех клеток сердца – электрокардиограмма (ЭКГ);

распространение ПД по сердцу – за счет электрических синапсов;

параметры ПД клеток гладких мышц – между параметрами ПД клеток

сердца и скелетных мышц; вход Са ²⁺ наблюдается, но слабее.

Основное скопление клеток-пейсмекеров сердца – в верхней части правого предсердия («водитель сердечного ритма»). Отсюда ПД распространяется сначала по предсердиям, потом по желудочкам. Пейсмекеры сердца – видоизмененные мышечные клетки.

увеличение g для К⁺ приведет к гиперполяризации, а для Na⁺ и Са²⁺ – к деполяризации

Увеличение концентрации Са²⁺ в межклеточной среде ведет к его более активному входу в пресинаптическое окончание и росту выброса медиатора. СаCl₂ (хлорид кальция) – мягкий стимулятор работы нервных и мышечных клеток, сердца.

Ионы Mg²⁺ мешают ионам Са²⁺ проникать в пресинаптическое окончание. Добавка Mg²⁺

в среду ведет к снижению входа Са²⁺ и падению выброса медиатора.

Mg²⁺ блокирует Са²⁺-каналы, MgSO₄ (магнезия) тормозит работу синапсов и сердца, снижает тонус сосудов.

Каракурт «черная вдова»: токсин представляет собой белок, схожий с постоянно открытым Са²⁺-каналом. После укуса паука токсин встраивается в мембрану пресинаптическ. окончания, вызывая мощный вход Са²⁺, выброс медиатора и судороги; затем запас медиатора истощается, наступает паралич и остановка дыхания.

Кроме цАМФ, примером ВтП являются ионы Са²⁺, которые не только переносят поло-жительный заряд, но и влияют на работу дви-гательных белков, ферментов, насосов и др.

16-2. Сон и его значение для работы мозга. Стадии сна; парадоксальный сон. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) сна. Снотворные препараты и препараты для наркоза.

Центры сна и бодрствования. Эволюционно очень древние, постоянно конкурируют друг с другом, учитывают значительное число факторов (прежде всего, сенсорных).

1. Главный центр бодрствования: ретикулярные ядра моста; сюда поступает часть информации от всех сенсорных систем; далее происходит оценка общего уровня «сенсорного давления» на ЦНС, и чем оно больше, тем мозг активнее (нас будит сигнал, поступивший от любой сенсорной системы); аксоны (в т.ч. Ацх) расходятся по всей ЦНС, задавая ее тонус («блок питания» мозга); в тихом и темном месте, а также при торможении сенсорных потоков с помощью агонистов ГАМК мы засыпаем.

2. Главный центр сна: центральное серое вещество среднего мозга и ядра шва (5-НТ); аксоны нейронов ядер шва также расходятся по всей ЦНС, снижая ее тонус и тормозя, в числе прочего, центры бодрствования. Торможение коры происходит за счет снижения активности Glu-нейронов таламуса, чьи аксоны идут в большие полушария.

3. Голубое пятно: вспомогательный центр бодрствования, получив сигнал из [1], тормозит [2] за счет выделения NE.

При стрессе, приближении потенциально опасной ситуации трудно заснуть

(ответственный экзамен, поездка, соревнования…)

4. Супрахиазменные ядра переднего гипоталамуса: находятся напротив перекреста зрительных нервов, получают информацию об общем уровне освещенности и настраиваются на суточный ритм («биологические часы»; часть нейронов активны днем и влияют на [1], часть – ночью и влияют на [2], намекая, что пора спать). В яркой форме эффект «биологич. часов» проявляется при резкой смене часового пояса. В основе поддержания суточного ритма – медленные цепи внутриклеточных химических реакций.

5. Вспомогательный центр сна – ретикулярные ядра продолговатого мозга: реакция на химический состав крови, появление аденозина и других «отходов обмена веществ», токсинов (при заболеваниях и отравлениях), рост концентрации инсулина и глюкозы (после еды хочется спать); оказывает постоянное возбуждающее действие на [2].

Центры сна и бодрствования постоянно конкурируют, нередко возникают «промежуточные» состояния; в норме мы засыпаем и просыпаемся постепенно; внезапное засыпание – нарколепсия.

СНЫ – «окно в бессознательное», «дефрагментация диска», продолжение ментальных процессов в ином состоянии (творческие сны, вещие сны и т.п.). Если лишать REM-сна, то человек не высыпается, а на следующую ночь «добирает» REM-сон.

Развитый REM-сон – только у млекопитающих.

Стадии 1-4 (не-REM-сон) – физиологический отдых мозга разной степени глубины.

REM-сон (парадоксальный: «бодрствующая» ЭЭГ, но порог пробуждения выше) – стадия сновидений, обработка накопленной информации (в первую очередь, за текущие сутки). Около 20% времени сна; 4-5 раз за ночь примерно по 20 мин; в первые 3 года жизни – 30-50%.

Снотворные – препараты для «аварийного» (но не для ежедневного) применения!

Барбитураты в большей степени (чем бензодиазепины) подходят для длительного наркоза во время операций (гексенал).

Сверхдозы агонистов ГАМК способны вызвать остановку дыхания (самый частый способ суицида).

Снотворные средства делятся на три основные подгруппы:

А. Снотворные средства, производные бензодиазепина. (Нитразепам, флунитразнпам, триазолам и др.)

Б. Барбитураты. (Барбитал, Барбитал- Натрий, Эстимал, Этаминал- Натрий, Циклобарбитал).

В. Снотворные средства разных химических групп (Бромизовал, Метаквалон, Зопиклон, Геминейрин).

16-3. Центры положительного и отрицательного подкрепления головного мозга, их роль в организации поведения. Прилежащее ядро; феномен самостимуляции мозга.

Структуры ЦНС, входящие в состав систем биологических потребностей, эмоций, положительного и отрицательного подкрепления: гипоталамус, миндалина, прилежащее ядро (nucl. accumbens),голубое пятно, поясная изв. и др.

Прилежащее ядропрозрачной перегородки: относится к базальным ганглиям; занимает передне-вентральную область полосатого тела, то есть стриатума, в которое также входят хвостатое ядро (caudate) и скорлупа (putamen) (на нижнем рис. отмечены синим).

Прилежащее ядро рассматривается как основной путь для передачи положительных эмоциональных сигналов (информации о получении положительного подкрепления) через передние ядра таламуса к коре больших полушарий. Такие сигналы играют важнейшую роль в запоминании («укреплении») поведенческих программ, позволивших удовлетворить тут или иную потребность.

Электрич. раздражение любой из этих зон вызывает положит. эмоции, что подтверждают опыты Дж. Олдса (метод самостимуляции). На примере мыши.

Очень велико медиаторное разнообразие подкрепляющих влияний: DA, NE, Ацх, энкефалины (отсюда – разнообразие наркотич. препаратов).

5-НТ в мозге позвоночных работает как фактор, сдерживающий избыточные эмоции.

17-1. Потенциал действия (ПД) нейрона: параметры, порог запуска, восходящая и нисходящая фазы; деятельность ионных каналов и последствия их блокады.

Сигнал по мембране нейрона передается в виде коротких электрических импульсов – потенциалов действия (ПД).

Этот процесс можно сравнить с передачей информации с помощью включения и выключения фонарика (ПД = «вспышка света»).

У некоторых клеток так много постоянно открытых Na ⁺ -каналов), что их «ПП» стремится оказаться выше -50 мВ…

Длительность ПД на схеме составляет 1 мс. По ходу ПД можно выделить восходящую

и нисходящую фазы (пример-но по 0.5 мс каждая).

Восходящая фаза (деполяризация): вход в клетку «порции» Na ⁺.

Нисходящая фаза (реполяризация):выход из клетки примерно такой же «порции» К ⁺.

В основе этих процессов – открывание и закрывание электрочувствительных Na ⁺ - и К ⁺ -каналов. Эти каналы имеют створки, реагирующие на изменение заряда внутри нейрона и открывающиеся, если этотзаряд становится выше -50 мВ.

Открытие электрочувствительного Na ⁺ -канала «разрешает» вход Na ⁺ в клетку. Открытие электрочувствительного К ⁺ -канала «разрешает» выход К ⁺ из клетки.Na ⁺ -каналы открываются очень быстро после стимула и самопроизвольно закрываются примерно через 0.5 мс. К ⁺ -каналы открываются медленно – в течение примерно 0.5 мс после стимула; закрываются они в большинстве своем к моменту снижения заряда нейрона до уровня ПП.

Именно разная скорость открытия Na ⁺ -каналов и К ⁺ -каналов позволяет возникнуть сначала восходящей, а затем – нисходящей фазе ПД. (сначала ионы Na ⁺ вносят в нейрон

положительный заряд, а затем ионы К ⁺ выносят его, возвращая клетку в исходное состояние).

Для закрытия Na ⁺ -каналов на пике ПД служит дополнительная (внутриклеточная, инактивационная, И-) створка – h-ворота.

Вторая створка (активационная, А-) – m-ворота.

17-2. Дофамин: пути синтеза и инактивации в нервных клетках. Медиаторная и гормональная функция дофамина в гипоталамусе.

Дофамин и серотонин: 1-2% – мотивационно-эмоциональная сфера

Норадреналин, дофамин, серотонин, гистамин в связи с особенностями химического строения относят к моноаминам – производ-ным аминокислот (пищевых), потерявших СО ₂ (декарбоксилирование). Это обуславливает сходство ряда их свойств и, прежде всего, наличие общих путей синтеза и инактивации.

МАО (находится на мембране митохондрий). Обратный захват с помощью белка-насоса

В случае МАО выделяют 2 подтипа фермента:

МАО-А – разрушает NE и 5-НТ; МАО-Б – разрушает дофамин.

Ранее использовали неспецифические блокаторы МАО (ниаламид); теперь – более мягко действующие блокаторы МАО-А (пиразидол). Блокаторы МАО-Б (депренил) применяют при паркинсонизме. На фоне блокаторов МАО может возникать «сырный синдром»: тирамин, которого много в сыре, бобовых, копче-ностях, не разрушается и оказывает NE-подоб-ное действие (нервное возб-е, гипертония).

В случае обратного захвата белки-насосы для каждого из медиаторов-моноаминов хотя и похожи, но все же разные. Используют неспецифические блокаторы обратного захвата (амитриптилин) и наиболее мягко действующие блокаторы захвата 5-НТ (флуоксетин = прозак). Прозак: применение повышает уровень оптимизма и уверенности в себе.

Рецепторы к DA: выделяют 5 типов (D1, …, D5) все метаботропные, действуют через аденилатциклазу (АЦ): активируют ее либо тормозят.

Встречаемость D1 и, особенно, D2-рецепторов существенно выше, чем остальных: