Механизм действия гормонов, механизмы срочной и хронической регуляции.

I. Гормоны влияют на активность ферментов, выступая в роли аллостерических эффекторов. Это так называемый механизм срочной регуляции. Его осуществляют гормоны, взаимодействую с мембранными рецепторами (пептидные гормоны, кальцитонин, глюкагон, паратгормон, вазопрессин) и адреналин, а также гормоны местного действия – цитокины – низкомолекулярные белки, синтезирующиеся в процессе иммунного ответа, являющиеся медиаторами иммунной и воспалительной реакций, факторы роста и дифференциации клеток).

Эйкозаноиды - местные гормоны, синтезирующиеся из арахидоновой кислоты- избыточная продукция при многих заболеваниях

Гормоны, взаимодействие которых с радикалом клетки-мишени приводит к образованию цАМФ, действуют через трехкомпонентную систему:

1. Белок-рецептор;

2. G-белок (известно>200), функция которого состоит в обеспечении многократного проведения гормонального сигнала.

3. АЦ.

Как это происходит.

Гормон, взаимодействуя с рецептором, образует комплекс, который приводит к активизации G-белка, что в свою очередь активизирует АЦ (в молекуле которой много аллостерических центров). Она катализирует расщепление АТФ с образованием цАМФ. Он активирует неактивную протеинкиназу, а та- неактивную фосфорилазу «в» в активную фосфорилазу «а», способствующую распаду гликогена до глюкозы, уровень которой в крови повышается.

Подобным образом осуществляется механизм активации других ферментов: липаз, протеаз.

Другая система, генерирующая цГМФ, сопряжена с ГЦ. Молекулы цГМФ могут активировать протеинкиназу G, участвующую в фосфорилировании других белков в клетке. Например, ФДЭ активируется в результате фосфорилирования цГМФ- зависимой протеинкиназой G.

Синтез цАМФ и цГМФ четко регулируется так называемыми устраняющими механизмами:

Образующиеся свободные АМФ и ГМФ не способны активировать ферменты.

Такие гормоны, как вазопрессин и адреналин, образуя комплекс с соответствующим рецептором через активацию соответствующего G-белка, активируют фосфолипазу «С», в результате чего в клетке появляются вторичные посредники ДАГ, ИФ₃. Молекула ИФ₃ стимулирует высвобождение Са²⁺ из ЭР (эндоплазматический ретикулум). Са²⁺ связывается с белком кальмодулином. Этот комплекс активирует Са²⁺- кальмодулинзависимую протеинкиназу. Ионы Са²⁺ и ДАГ активируют протеинкиназу «С».

Сигнальной молекулой в клетке может служить также оксид азота ΝО, образующийся в организме из аргинина при участии фермента ΝО – синтетазы, присутствующей в нервной ткани, эндотелии сосудов, тромбоцитах и других тканях.

В клетках-мишенях ΝО взаимодействует с ионами Fe²⁺, входящими в состав активного центра ГЦ, что способствует быстрому образованию цГМФ. Увеличение цГМФ в клетках гладких мышц вызывает активацию киназ, что расслабляет гладкомышечные клетки сосудов и последующее их расширение.

Механизм действия ΝО объясняет использование нитроглицерина для снятия острых болей в сердце, поскольку он является источником образующихся молекул ΝО, что расслабляет коронарные сосуды и увеличивает приток крови в миокард.

Таким образом, данный механизм срочной регуляции сводится к повышению активности ферментов.

Например, инсулин активирует гексокиназу, что способствует фосфорилированию глюкозы и вхождению её в клетку:

II. Механизм действия гормонов (хроническая регуляция).

Так взаимодействуют гормоны стероидной природы и тиронины с клеткой.

Эти гормоны свободно проникают через клеточную мембрану в цитоплазму, где связываются с цитоплазматическими рецепторами, специфическими для каждого вида гормона. Затем этот комплекс поступает в ядро, обменивается на ядерный рецептор и влияет на процесс транскрипции (синтез И-РНК из ДНК, ответственной за синтез белка-фермента).

Инсулин по механизму хронической регуляции является индуктором синтеза фермента гексокиназы и репрессором синтеза ферментов глюконеогенеза.

Это обобщение механизмов действия гормонов не является абсолютным, возможны модификации, то есть, один и тот же гормон может реализовать свой биологический эффект как по одному, так и по другому механизму.

Итак, гормоны обеспечивают координацию биохимических реакций, то есть, нормальное функционирование организма. Избыточная продукция или дефицит гормона могут быть причиной эндокринных заболеваний. Среди причин гиперсекреции гормонов занимают гормонально активные опухоли.

Причинами гипосекреции часто являются генетические нарушения структуры и функции участвующих

- в синтезе гормонов ферментов;

- повреждение клеток, продуцирующих гормоны;

- в результате инфекций аутоиммунных реакций.

Причинами эндокринных заболеваний могут быть дефекты структуры самих гормонов или их рецепторов, нарушения механизмов передачи сигналов в клетку.

Клиническую картину гипо- и гиперсекреции гормонов может вызывать применение гормонов с лечебной целью. В некоторых случаях введение гормона приводит к подавлению его секреции железами, поэтому резкая отмена гормонотерапии вызывает гипофункцию.

2.5. Гормоны поджелудочной железы: инсулин, глюкагон, химическое строение, механизм действия, влияние на обмен углеводов, жиров и аминокислот. Изменение обменных процессов при сахарном диабете.

β-клетками поджелудочной железы вырабатывается гормон инсулин из предшественника проинсулина. В свою очередь проинсулин образуется из препроинсулина. Превращение предшественников в инсулин происходит в процессе частичного протеолиза.

Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей, соединеных между собой в двух точках дисульфидными мостиками. Цепь А состоит из 21 аминокислотного остатка, цепь В – из 30 аминокислотных остатков.

Гормон инсулин вырабатывается, когда уровень глюкозы в крови повышается (гипергликемия), при этом он понижает содержание глюкозы.

Инсулин увеличивает проницаемость клеточных мембран по отношению к глюкозе. Инсулин дисульфидными мостиками соединяется с SH-группами мембраны клетки и в результате из пластинчатой мембраны образуется глобулярная и глюкоза проходит внутрь клетки.

Инсулин активирует по типу аллостерического взаимодействия фермент гексокиназу, которая катализирует превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат.