Главная Случайная страница


Полезное:

Как сделать разговор полезным и приятным Как сделать объемную звезду своими руками Как сделать то, что делать не хочется? Как сделать погремушку Как сделать так чтобы женщины сами знакомились с вами Как сделать идею коммерческой Как сделать хорошую растяжку ног? Как сделать наш разум здоровым? Как сделать, чтобы люди обманывали меньше Вопрос 4. Как сделать так, чтобы вас уважали и ценили? Как сделать лучше себе и другим людям Как сделать свидание интересным?


Категории:

АрхитектураАстрономияБиологияГеографияГеологияИнформатикаИскусствоИсторияКулинарияКультураМаркетингМатематикаМедицинаМенеджментОхрана трудаПравоПроизводствоПсихологияРелигияСоциологияСпортТехникаФизикаФилософияХимияЭкологияЭкономикаЭлектроника






Мужской псевдогермафродитизм 2 page







Глава 44. Нарушения половой дифференцировки


 


рых выбран мужской пол воспитания, сохраняют яички только нормального гистологического строения и только тогда, когда они находятся в мошонке или их удается низвести в нее. Пальпируемое в мошонке яичко вовсе не исключает злокачественную опухоль. Следует помнить, что герминогенные опухоли склонны к раннему метаста-зированию, при этом опухоль яичка может даже не паль­пироваться. Если сохраняют в мошонке яичко у больных с мозаицизмом 45,X/46,XY или истинным гермафроди­тизмом, регулярно проводят УЗИ или МРТ таза, а в пост­пубертатном возрасте выполняют биопсию яичка для раннего выявления злокачественной опухоли.

Женский псевдогермафродитизм

При женском псевдогермафродитизме имеются нор­мальные яичники и женские внутренние половые ор­ганы, а наружные половые органы промежуточного ти­па. В отсутствие яичек вирилизация плода женского пола происходит при высоком уровне андрогенов фетального или материнского происхождения. Чем раньше начина­ют действовать андрогены, тем больше вирилизируются наружные половые органы (рис. 44.12). После 12-й неде­ли эмбриогенеза андрогены вызывают только гипертро­фию клитора. В редких случаях наружные половые ор­ганы промежуточного типа возникают в результате не нарушений половой дифференцировки, а воздействия тератогенных факторов.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников

Выделяют шесть основных типов врожденной гиперпла­зии коры надпочечников (рис. 44.13). Все они наследу­ются аутосомно-рецессивно. Общее звено в патогенезе разных типов заболевания — нарушение синтеза корти-зола, которое приводит к увеличению секреции АКТГ и в


результате к гиперплазии коры надпочечников. Врож­денная гиперплазия коры надпочечников встречается у больных обоего пола, хотя у мальчиков диагноз при ро­ждении можно установить только в тех случаях, когда имеются наружные половые органы промежуточного ти­па, водно-электролитные нарушения, гипоадреналовые кризы, а также при целенаправленном обследовании при наличии брата или сестры с этой патологией. При врож­денной гиперплазии коры надпочечников I—III типов стероидогенез нарушен только в надпочечниках и на­блюдается вирилизация, при врожденной гиперплазии коры надпочечников IV—VI типов стероидогенез нару­шается и в надпочечниках, и в половых железах. При этом у мальчиков наблюдается неполная маскулиниза­ция, а у девочек возможна незначительная вирилизация (табл. 44.5), IV—VI типы врожденной гиперплазии коры надпочечников обсуждаются ниже как причины муж­ского псевдогермафродитизма.

Недостаточность 21-гидроксилазы (простая вирилизи-рующая форма врожденной гиперплазии коры надпочеч­ников). 21-гидроксилаза — это микросомальный фер­мент (изофермент цитохрома Р450). Недостаточность 21-гидроксилазы является самой частой причиной вро­жденной гиперплазии коры надпочечников. Ее распро­страненность среди белых составляет примерно 1 на 14 000 новорожденных. Примерно 90% случаев врож­денной гиперплазии коры надпочечников обусловлены недостаточностью 21-гидроксилазы. У человека 21-гид-роксилазу кодируют два гена CYP21B и CYP21A. Они расположены рядом с двумя генами четвертого компо­нента комплемента — С4А и С4В между генами HLA-Ви HLA-D на коротком плече 6-й хромосомы. Транскрип-ционно активен только CYP21B. CYP21A не содержит критических последовательностей и не кодирует функ­ционально активную 21-гидроксилазу. У больных с не­достаточностью 21-гидроксилазы выявлены делеции и


Рисунок 44.12. Женский псевдогермафродитизм, обусловленный действием андрогенов в эмбриогенезе. На рисунках гестаци-онный возраст, в котором началось действие андрогенов, уменьшается слева направо. Избыток андрогенов после 12-й недели внутриутробного развития вызывает только гипертрофию клитора (крайний слева рисунок). Действие андрогенов на более ран­них сроках эмбриогенеза приводит к сохранению мочеполового синуса и слиянию губно-мошоночных складок. При действии андрогенов на еще более ранних сроках срастаются мочеполовые складки, формируя губчатую часть мочеиспускательного кана­ла. Grambach MM, Duchame J: The effects of androgens on fetal sexual development: Androgen-induced female pseudohermaphroditism. Fertil Steril 1960, 11:757.


Глава 44. Нарушения половой дифференцировки



 



 


Рисунок 44.13. Схема стероидогенеза в надпочечниках и половых железах. В реакциях I—VI участвуют ферменты, дефицит кото­рых вызывает врожденную гиперплазию коры надпочечников. 17а-гидроксилаза обладает 17-гидроксилазной и 17,20-лиазной активностью. 11 р-гидроксилаза катализирует превращение 11 -дезоксикортикостерона в кортикостерон и 11 -дезоксикортизола в кортизол. Пунктирной стрелкой обозначено превращение 17-гидроксипрогестерона в андростендион. У человека этот путь синтеза андростендиона не является основным. Conte FA, Grambach MM: Pathogenesis, classification, diagnosis, and treatment of anomalies of sex. In: De Groot L (ed): Endocrinology. Grane & Stratton, 1989.


точечные мутации гена CYP21B, а также конверсия (за­мещение) отдельных участков или всего гена CYP21B элементами гена CYP21A. У 75% больных с классической формой недостаточности 21-гидроксилазы определяют­ся точечные мутации гена CYP21B, которые делают его последовательность сходной с последовательностью ге­на CYP21A. Это явление называют микроконверсией. В прочих случаях обнаруживают делении и макроконвер­сию. Большинство больных с недостаточностью 21-гид­роксилазы — гетерозиготы с разными дефектами в обоих аллелях гена CYP21B. Фенотипические проявления — сольтеряющая, классическая и неклассическая формы — определяются степенью недостаточности фермента, что, в свою очередь, зависит от менее дефектного аллеля. Как показали недавние исследования, при классической и сольтеряющей форме недостаточности 21-гидроксилазы активность фермента резко снижена или угнетена. Обна­ружена тесная связь между носительством определенных аллелей HLA и недостаточностью 21-гидроксилазы (не­равновесное сцепление). Так, классическая форма чаще встречается у носителей HLA-Bw51, сольтеряющая — у носителей HLA-Bw47, а неклассическая — у носителей HLA-B14.


Врожденная гиперплазия коры надпочечников I типа — вирилизирующая форма недостаточности 21-гидроксила­зы. Из-за недостаточности 21-гидроксилазы нарушает­ся синтез кортизола, повышается уровень АКТГ, а в надпочечниках накапливаются предшественники анд­рогенов и ускоряется синтез андрогенов. У плодов жен­ского пола высокие уровни андрогенов до 12-й недели внутриутробного развития вызывают частичное или пол­ное сращение губно-мошоночных складок и гипертро­фию клитора, после 12-й недели — только гипертрофию клитора. У новорожденных мальчиков наружные поло­вые органы сформированы нормально, хотя возможно увеличение полового члена. Симптомов дефицита ми-нералокортикоидов нет, так как альдостерон синтези­руется в достаточных количествах. Без лечения вирили­зация продолжается, что приводит к быстрому росту, несоответствию костного возраста паспортному и появ­лению симптомов гиперандрогении (угри, себорея, чрез­мерное развитие мышц, преждевременное адренархе, увеличение полового члена). Назначение глюкокорти-коидов детям, у которых костный возраст близок к пу­бертатному, может вызвать истинное преждевременное половое развитие.


 

Глава 44. Нарушения половой дифференцировки

 

Таблица 44.5.Клинические проявления врожденной гиперплазии коры надпочечников
      Тип
  VI V IV IIIII и I
    Недостаточность фермента
      Зр-гидроксистероид-
  20,22-десмолаза 17а-гидроксилаза дегидрогеназа lip-гидроксилаза 21а-гидроксилаза
Кариотип XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY
Наружные поло- Женские Женские Женские Женские Женские Промежу- Промежу- Мужские Проме- Мужские
вые органы   или про- (гипертро-точного точного жуточно-
    межуточ- фия кли- типа типа3 го типа3
    ного типа тора)а
Вирилизация Вторичная Задержка - ± Неполная + + +
после рождения аменорея полового Задержка маскули-
  развития полового развития низация
Гипоадренало- + - ± - + у 80% (при II
выи криз     типе)
Артериальная - + - + -
гипертония      

3 Нормальный женский фенотип при неклассических формах заболевания.

Gmmbach MM, Conte FA: Disorders of sex differentiation. In: Wilson JD et al. (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Saunders, 1


Возможно небольшое снижение активности 21-гидро­ксилазы. При этом наблюдается неклассическая форма заболевания или симптомы отсутствуют. Неклассиче­ская форма недостаточности 21-гидроксилазы, как и классическая, связана с генами HLA, но встречается зна­чительно чаще. Неклассическая форма недостаточности 21-гидроксилазы — самое частое аутосомно-рецессив-ное заболевание с распространенностью в среднем 1%. У латиноамериканцев и евреев-ашкенази этот показатель в 2—3 раза выше. Девочки с неклассической формой не­достаточности 21-гидроксилазы рождаются с нормаль­ными наружными половыми органами, электролитные нарушения отсутствуют. В детском и подростковом воз­расте начинается легкая вирилизация, которая проявля­ется преждевременным адренархе, небольшим увеличе­нием клитора, нарушениями менструального цикла, угрями, гирсутизмом и опережением паспортного воз­раста костным. Для больных мужского пола характерны нормальные наружные половые органы при рождении, быстрый рост, преждевременное адренархе, преждевре­менное половое развитие при непропорционально ма­леньких яичках и избыточное развитие мускулатуры. Ес­ли в детстве мальчики выше своих ровесников, то во взрослом возрасте они низкорослы из-за преждевремен­ного закрытия эпифизарных зон роста. Бессимптомную форму заболевания, при которой имеются те же биохи­мические отклонения, что и при неклассической, можно выявить при обследовании членов семей, где есть хотя бы один больной с типичными симптомами недостаточ­ности 21-гидроксилазы.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников П типа — солыперяющая форма недостаточности 21-гидроксила­зы. Синдром потери соли наблюдается у 80% больных с классической формой недостаточности 21-гидроксила-


зы и объясняется более выраженной недостаточностью фермента, которая приводит к нарушению синтеза и кортизола, и альдостерона. Примерно через 5 сут после рождения появляются гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз, обезвоживание и шок. У новорожденных дево­чек наружные половые органы вирилизированы боль­ше, чем при вирилизирующей форме недостаточности 21-гидроксилазы. У новорожденных мальчиков увели­чены половой член и мошонка.

Недостаточность 21-гидроксилазы следует заподоз­рить: 1) при кариотипе 46,XX и наружных половых ор­ганах промежуточного типа (женский псевдогермаф­родитизм), 2) при крипторхизме, 3) у грудных детей с гипоадреналовыми кризами и изменениями уровней гормонов, характерными для надпочечниковой недос­таточности, 4) у больных обоего пола с симптомами ви­рилизации (или маскулинизации) в препубертатном возрасте, в том числе преждевременным адренархе. В прошлом диагноз недостаточности 21-гидроксилазы ставили при повышении суточной экскреции 17-кето-стероидов и прегнантриола с мочой. Хотя эти показатели все еще используют в диагностике, сейчас чаще опреде­ляют уровни 17-гидроксипрогестерона, андростендиош и тестостерона в сыворотке.

Сразу после рождения уровень 17-гидроксипроге­стерона в крови, взятой из пуповины, повышен, нов первые 24 ч он быстро снижается до 3—6 нмоль/л. У новорожденных, перенесших гипоксию во время ро­дов, и у недоношенных уровень 17-гидроксипрогесте­рона выше, чем у здоровых новорожденных. При не­достаточности 21-гидроксилазы уровни 17-гидрокси­прогестерона в сыворотке, как правило, находятся в пределах 90—1200 нмоль/л в зависимости от возрастай степени недостаточности фермента. При неклассиче-


Глава 44. Нарушения половой дифференцировки



 


ской и бессимптомной форме недостаточности 21-гид-роксилазы базальный уровень 17-гидроксипрогестерона в сыворотке находится на верхней границе нормы. В та­ких случаях диагноз ставят после пробы с АКТГ.

При естественном вскармливании сольтеряющую форму недостаточности 21-гидроксилазы можно вы­явить по клиническим и лабораторным признакам ги-понатриемии и гиперкалиемии. Уровень альдостерона в сыворотке снижен, а активность ренина плазмы пре­вышает норму. Нужно помнить, что материнское мо­локо и смеси для искусственного вскармливания со­держат мало натрия.

В пренатальной диагностике используют типирова-ние HLA, определение уровней 17-гидроксипрогесте­рона в околоплодных водах и биопсию ворсин хориона для типирования HLA и цитогенетических исследова­ний. По некоторым данным, назначение дексаметазона на ранних сроках беременности может уменьшать вири­лизацию наружных половых органов у плодов женского пола. Однако эффективность такого лечения сомнитель­на. Хотя у новорожденных девочек эффект может быть очень заметным, нужны долгосрочные исследования для изучения отдаленных результатов этого метода лечения.

Для выявления гетерозигот среди родственников боль­ных применяют типирование HLA и определяют стиму­лированный АКТГ уровень 17-гидроксипрогестерона в сыворотке. При массовых обследованиях новорожденных определяют уровень 17-гидроксипрогестерона в крови, взятой из пятки (ее наносят на фильтровальную бумагу). Врожденная гиперплазия коры надпочечников Ш типа — недостаточность lip-гидроксилазы (гипертоническая фор­ма врожденной гиперплазии коры надпочечников). Класси­ческая форма недостаточности 1ip-гидроксилазы встре­чается редко. Однако это вторая по частоте причина врожденной гиперплазии коры надпочечников (5—8% случаев). Распространенность недостаточности lip-гид-роксилазы у лиц европейского происхождения состав­ляет примерно 1 на 100 000 новорожденных. На Ближ­нем Востоке эта патология встречается гораздо чаще. Нарушение гидроксилирования 11-дезоксикортизола приводит к снижению секреции кортизола с сопутствую­щим повышением уровня АКТГ и повышением уровней 11-дезоксикортикостерона, 11-дезоксикортизола, а так­же надпочечниковых андрогенов. По выраженности клинических проявлений и гормональных нарушений также выделяют классическую, неклассическую, легкую и бессимптомную формы. Типичные признаки недоста­точности 1 ip-гидроксилазы — вирилизация из-за избыт­ка андрогенов и артериальная гипертония из-за избытка 11-дезоксикортикостерона. Артериальная гипертония на­блюдается не всегда — примерно у двух третей больных и может сочетаться с гипокалиемическим алкалозом.

ПВ-гидроксилазу кодирует ген CYP11B1, располо­женный на длинном плече 8-й хромосомы и не связан­ный с HLA. Он на 95% гомологичен гену CYP11B2, рас­положенному на той же хромосоме и кодирующему 18-гидроксилазу. ПВ-гидроксилаза экспрессируется в


сетчатой и пучковой зонах коры надпочечников и за­висит от АКТГ. Этот фермент участвует в превращении 11 -дезоксикортизола в кортизол и 11 -дезоксикортико-стерона в кортикостерон, но обладает и умеренной 18-гидроксилазной активностью (примерно в 12 раз меньшей, чем у 18-гидроксилазы). Однако в отличие от 18-гидроксилазы lip-гидроксилаза не превращает 18-гидроксикортикостерон в альдостерон. 18-гидро-ксилаза экспрессируется только в клубочковой зоне ко­ры надпочечников, зависит от ангиотензина II, обладает слабой 11-гидроксилазной и сильной 18-гидроксилаз­ной активностью. Мутации, делеции и дупликации гена CYP11B1 сопровождаются вирилизацией и артериальной гипертонией (при недостаточности 18-гидроксилазы возникает синдром потери соли). Однако это сочета­ние наблюдается не всегда. Характерно, что при арте­риальной гипертонии эффективны глюкокортикоиды. Стимуляционная проба с АКТГ для выявления гетеро­зигот себя не оправдала ввиду неоднозначности ре­зультатов.

Диагноз недостаточности lip-гидроксилазы подтвер­ждают повышенные базальные и стимулированные АКТГ уровни 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостеро­на в сыворотке и их метаболитов, в основном тетрагид-ро-11-дезоксикортизола, в моче.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников IV типа — недостаточность Зр-гидроксистероиддегидрогеназы. Ха­рактерны мужской или женский псевдогермафроди­тизм и надпочечниковая недостаточность (см. ниже). Врожденная гиперплазия коры надпочечников V типа — недостаточность 17а-гидроксилазы. Наблюдаются муж­ской псевдогермафродитизм, задержка полового разви­тия, артериальная гипертония и гипокалиемический ал­калоз (см. ниже).

Врожденная гиперплазия коры надпочечников VI типа — недостаточность 20,22-десмолазы (врожденная липоид-ная гиперплазия коры надпочечников). Характерны муж­ской псевдогермафродитизм, задержка полового разви­тия и надпочечниковая недостаточность (см. ниже). Лечение. При гипоадреналовом кризе недостаток корти­зола и альдостерона вызывает гипогликемию, гипонат-риемию, гиперкалиемию, гиповолемию и шок. Боль­ным с гипогликемией вводят глюкозу, 0,25—0,5 г/кг в/в струйно (максимальная доза 25 г), при шоке применяют физиологический раствор, 20 мл/кг в/в в течение 1 -го ча­са, затем глюкозу и растворы электролитов в количест­вах, рассчитанных по дефициту и возрастным потреб­ностям, а также гидрокортизон, 50 мг/м2 в/в струйно, затем 50—100 мг/м2 в течение 24 ч вместе с инфузион-ными растворами. При гипонатриемии и гиперкалие­мии одновременно с инфузионной терапией и гидрокор­тизоном в/в назначают флудрокортизон, 0,05—0,1 мг внутрь. Дозу флудрокортизона, объем и концентрацию инфузионных растворов рассчитывают по уровням элек­тролитов, АД и тяжести обезвоживания. Однако в неко­торых случаях достаточно физиологического раствора и гидрокортизона, обладающего минералокортикоид-



Глава 44. Нарушения половой дифференцировки


 


ными свойствами. При тяжелой гипонатриемии, ги-перкалиемии и ацидозе могут потребоваться натрия бикарбонат в/в и ионообменные смолы, например по-листиролсульфонат натрия.

После стабилизации состояния и подтверждения диаг­ноза назначают поддерживающую заместительную те­рапию глюкокортикоидами. Она обеспечивает нор­мальный рост и развитие. Применяют гидрокортизон, 12—18 мг/м2/сут внутрь в 3 приема. Дозу гидрокортизо­на подбирают индивидуально в зависимости от уровней стероидных гормонов в сыворотке, роста, симптомов вирилизации или маскулинизации. При сольтеряющей форме врожденной гиперплазии коры надпочечников показаны минералокортикоиды, например флудрокор-тизон, 0,05—0,2 мг/сут внутрь, и диета с добавлением по­варенной соли (1—3 г/сут). Дозу минералокортикоидов подбирают так, чтобы уровни электролитов, АД и актив­ность ренина плазмы соответствовали возрастной норме.

Хирургическую коррекцию наружных половых орга­нов промежуточного типа выполняют на 1 -м году жиз­ни ребенка. При гипертрофии клитора производят его резекцию или пластику. Клитор ни в коем случае не уда­ляют. Родителей следует убедить в том, что из ребенка вырастет здоровый человек. У больных мужского пола с недостаточностью 21-гидроксилазы (самой частой при­чиной врожденной гиперплазии коры надпочечников) при правильном лечении можно добиться нормальной фертильности, а у девочек — формирования нормаль­ного женского фенотипа, а также наступления менархе и беременности. Очень важны длительное наблюдение и психологическая поддержка больных и их родствен­ников.

У больных мужского пола с недостаточностью 21-гид­роксилазы (особенно при сольтеряющей форме) под влиянием АКТГ могут увеличиваться надпочечниковые остатки в яичках. При этом ошибочно ставят диагноз опухоли яичка. Надпочечниковые остатки, часто дву­сторонние, состоят из клеток, которые отличаются от клеток Лейдига только отсутствием кристаллов Рейнке. Гиперплазию надпочечниковых остатков обычно обна­руживают у больных, не соблюдающих рекомендации врача, и при неправильном лечении. Для профилактики гиперплазии надпочечниковых остатков, гипоадрена-ловых кризов, гиперплазии гипофиза и злокачествен­ных опухолей надпочечников рекомендуется длитель­ное лечение глюкокортикоидами и при необходимости минералокортикоидами даже в зрелом возрасте.

Недостаточность ароматазы

Недавно была описана новая форма женского псевдо­гермафродитизма, обусловленная недостаточностью ароматазы. Мутации гена CYP19A1, кодирующего аро-матазу, нарушают ароматизацию андрогенов в плаценте и сопровождаются вирилизацией наружных половых органов у плодов женского пола. Вирилизация отмеча­ется и у беременной. В пубертатном возрасте недоста­точность ароматазы приводит к задержке полового раз-


вития, первичному гипогонадизму, умеренной вирили­зации, высокому росту и остеопорозу. Заметное отста­вание костного возраста от паспортного, несмотря на высокий уровень тестостерона в сыворотке, подтвер­ждает предположение о том, что созревание скелета и обновление костной ткани регулируется эстрогенами, а не андрогенами. Диагноз ставится на основании клини­ческой картины, высоких уровней андростендиона и тес­тостерона и низких уровней эстрогенов в сыворотке.

Трансплацентарное поступление андрогенов и прогестагенов

Если в первые 10 нед беременности женщина принима­ет андрогены или прогестагены, у плода женского пола возможна вирилизация наружных половых органов. По­сле 12-й недели избыток андрогенов вызывает только гипертрофию клитора. Вирилизирующим действием об­ладают норэтистерон, этистерон, норэтинодрел и мед-роксипрогестерон. Женский псевдогермафродитизм возможен, когда беременная принимает даназол — про­изводное 17а-этинилтестостерона. В редких случаях причиной вирилизации плода женского пола являются вирилизирующие опухоли яичников или надпочечни­ков и врожденная гиперплазия коры надпочечников у беременной, а также лютеома беременности. Плод за­щищен от избытка андрогенов, особенно во II и в III три­местрах беременности, благодаря тому, что в плаценте происходит ароматизация андрогенов.

Диагноз женского псевдогермафродитизма, обуслов­ленного трансплацентарным поступлением андрогенов, подтверждают после исключения других причин этой патологии и при наличии соответствующего анамнеза. Единственный метод лечения, если оно необходимо, -хирургическая коррекция наружных половых органов.

Женский псевдогермафродитизм вненадпочечнико-вого происхождения может сочетаться с атрезией задне­го прохода, пороками развития почек, дистальных отде­лов ЖКТ и мочевых путей. Описаны спорадические и семейные случаи заболевания.

Мужской псевдогермафродитизм

При мужском псевдогермафродитизме имеются яички, но внутренние и наружные половые органы маскулини­зированы не полностью. Причины мужского псевдогер­мафродитизма обусловлены недостатком секреции тес­тостерона в результате: 1) нарушения развития яичек (дисгенезия яичек), 2) нарушения секреции тестостеро­на или фактора регрессии мюллеровых протоков, 3) ре­зистентности к тестостерону, дигидротестостеронуили фактору регрессии мюллеровых протоков, 4) наруше­ния превращения тестостерона в дигидротестостерон,

Резистентность яичек к ХГ и ЛГ

Половая дифференцировка по мужскому типу зависит от продукции тестостерона клетками Лейдига плода, Секреция тестостерона в критическом периоде половой


Глава 44. Нарушения половой дифференцировки



 


дифференцировки регулируется плацентарным ХГ, а позже — ЛГ, секретируемым гипофизом плода. Однако возможность нормальной половой дифференцировки по мужскому типу у лиц с кариотипом 46,XY и анэнце­фалией, апитуитаризмом или врожденным гипопитуи-таризмом предполагает, что у человека половая диффе-ренцировка по мужскому типу не зависит от секреции гонадотропных гормонов.

Отсутствие или дефицит клеток Лейдига или их рези­стентность к ХГ и ЛГ нарушают продукцию тестостеро­на и в итоге приводят к развитию мужского псевдогер­мафродитизма. Чем выраженнее дефицит тестостерона, тем меньше маскулинизация: от микропении или муж­ских наружных половых органов и первичного гипого-надизма до женских наружных половых органов. В ли­тературе описано всего несколько случаев отсутствия, гипоплазии или резистентности клеток Лейдига к ХГ и ЛГ из-за мутации гена рецептора ЛГ. Имеется экспери­ментальная модель этой патологии — крысы vet. У боль­шинства больных формируются женские наружные по­ловые органы и короткое слепо заканчивающееся вла­галище. Производные мюллеровых протоков отсутству­ют. Базальные и стимулированные гонадолиберином уровни ФСГ и ЛГ в постпубертатном возрасте повыше-


ны. Уровни 17-гидроксипрогестерона, андростендиона и тестостерона в сыворотке снижены, стимуляционная проба с ХГ отрицательна или вызывает лишь незначи­тельное повышение уровней тестостерона и его пред­шественников. Описаны два брата с крайними феноти-пическими проявлениями резистентности яичек к ХГ и Л Г. Оба оказались гомозиготами по мутации в 11-м эк-зоне гена рецептора Л Г. В результате этой мутации про­исходит замена аланина на пролин в 6-м положении трансмембранного домена рецептора ЛГ и выключение его функции. В семьях разных больных с резистентно­стью яичек к ХГ и ЛГ описано по крайней мере 7 других инактивирующих мутаций гена рецептора ЛГ. Эти му­тации приводят к резистентности яичек к ХГ и ЛГ раз­ной степени выраженности и, следовательно, к разным клиническим проявлениям: от женского фенотипа до мужского с микропенией. Лечение зависит от возраста, в котором поставлен диагноз, и степени маскулиниза­ции. Для больных с женскими наружными половыми органами выбирают женский пол воспитания.

Врожденные нарушения синтеза тестостерона

На рис. 44.14 представлены основные этапы синтеза тес­тостерона в яичках. Нарушение синтеза тестостерона на


Рисунок 44.14. Схема синтеза тестостерона. Недостаточность любого из пяти указанных ферментов вызывает мужской псевдо­гермафродитизм. Стероидогенез в половых железах нарушается при недостаточности любого из указанных ферментов, в надпо­чечниках стероидогенез нарушается при недостаточности ферментов 1, 2 и 3. У больных с недостаточностью 20,22-десмолазы обычно выявляют мутации гена STAR, кодирующего белок StAR (белок острой регуляции стероидогенеза), который переносит холестерин внутрь митохондрий к расположенной здесь 20,22-десмолазе. Conte FA, Grambach MM: Pathogenesis, classification, diagnosis, and treatment of anomalies of sex. In: De Groot L (ed): Endocrinology. Grune & Stratton, 1989.



Глава 44. Нарушения половой дифференцировки


 


любом этапе вызывает его дефицит и мужской псевдо­гермафродитизм. Недостаточность ферментов, обозна­ченных цифрами 1, 2 и 3, приводит к нарушению сте-роидогенеза и в яичках, и в надпочечниках, поэтому нарушается синтез и кортикостероидов, и тестостерона. Эти нарушения проявляются различными формами вро­жденной гиперплазии коры надпочечников. Недостаточность 20,22-десмолазы (врожденная липоидная гиперплазия коры надпочечников) — фермента, превра­щающего холестерин в прегнелон, — представляет собой нарушение самого раннего этапа стероидогенеза, приво­дящее к тяжелым надпочечниковой недостаточности и гипогонадизму. Ген CYP11A, кодирующий 20,22-десмо-лазу, клонирован, он находится на 15-й хромосоме. Од­нако у новорожденных с недостаточностью 20,22-дес­молазы мутаций этого гена обычно не обнаруживают. Между тем у них выявляют мутации гена STAR, коди­рующего белок StAR (белок острой регуляции стерои­догенеза), который переносит холестерин внутрь мито­хондрий к расположенной здесь 20,22-десмолазе. Ген STAR экспрессируется в надпочечниках и половых же­лезах, но не в плаценте, поэтому его мутации не влияют на происходящий в плаценте синтез прогестерона, не­обходимый для сохранения беременности. Мутации ге­на CYP11A в большинстве случаев оказываются леталь­ными, поскольку 20,22-десмолаза участвует в синтезе прогестерона плацентой.

Date: 2016-11-17; view: 899; Нарушение авторских прав; Помощь в написании работы --> СЮДА...



mydocx.ru - 2015-2024 year. (0.006 sec.) Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав - Пожаловаться на публикацию