Полезное:
Как сделать разговор полезным и приятным
Как сделать объемную звезду своими руками
Как сделать то, что делать не хочется?
Как сделать погремушку
Как сделать так чтобы женщины сами знакомились с вами
Как сделать идею коммерческой
Как сделать хорошую растяжку ног?
Как сделать наш разум здоровым?
Как сделать, чтобы люди обманывали меньше
Вопрос 4. Как сделать так, чтобы вас уважали и ценили?
Как сделать лучше себе и другим людям
Как сделать свидание интересным?
Категории:
АрхитектураАстрономияБиологияГеографияГеологияИнформатикаИскусствоИсторияКулинарияКультураМаркетингМатематикаМедицинаМенеджментОхрана трудаПравоПроизводствоПсихологияРелигияСоциологияСпортТехникаФизикаФилософияХимияЭкологияЭкономикаЭлектроника
|
Мужской псевдогермафродитизм 2 pageГлава 44. Нарушения половой дифференцировки
рых выбран мужской пол воспитания, сохраняют яички только нормального гистологического строения и только тогда, когда они находятся в мошонке или их удается низвести в нее. Пальпируемое в мошонке яичко вовсе не исключает злокачественную опухоль. Следует помнить, что герминогенные опухоли склонны к раннему метаста-зированию, при этом опухоль яичка может даже не пальпироваться. Если сохраняют в мошонке яичко у больных с мозаицизмом 45,X/46,XY или истинным гермафродитизмом, регулярно проводят УЗИ или МРТ таза, а в постпубертатном возрасте выполняют биопсию яичка для раннего выявления злокачественной опухоли. Женский псевдогермафродитизм При женском псевдогермафродитизме имеются нормальные яичники и женские внутренние половые органы, а наружные половые органы промежуточного типа. В отсутствие яичек вирилизация плода женского пола происходит при высоком уровне андрогенов фетального или материнского происхождения. Чем раньше начинают действовать андрогены, тем больше вирилизируются наружные половые органы (рис. 44.12). После 12-й недели эмбриогенеза андрогены вызывают только гипертрофию клитора. В редких случаях наружные половые органы промежуточного типа возникают в результате не нарушений половой дифференцировки, а воздействия тератогенных факторов. Врожденная гиперплазия коры надпочечников Выделяют шесть основных типов врожденной гиперплазии коры надпочечников (рис. 44.13). Все они наследуются аутосомно-рецессивно. Общее звено в патогенезе разных типов заболевания — нарушение синтеза корти-зола, которое приводит к увеличению секреции АКТГ и в результате к гиперплазии коры надпочечников. Врожденная гиперплазия коры надпочечников встречается у больных обоего пола, хотя у мальчиков диагноз при рождении можно установить только в тех случаях, когда имеются наружные половые органы промежуточного типа, водно-электролитные нарушения, гипоадреналовые кризы, а также при целенаправленном обследовании при наличии брата или сестры с этой патологией. При врожденной гиперплазии коры надпочечников I—III типов стероидогенез нарушен только в надпочечниках и наблюдается вирилизация, при врожденной гиперплазии коры надпочечников IV—VI типов стероидогенез нарушается и в надпочечниках, и в половых железах. При этом у мальчиков наблюдается неполная маскулинизация, а у девочек возможна незначительная вирилизация (табл. 44.5), IV—VI типы врожденной гиперплазии коры надпочечников обсуждаются ниже как причины мужского псевдогермафродитизма. Недостаточность 21-гидроксилазы (простая вирилизи-рующая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников). 21-гидроксилаза — это микросомальный фермент (изофермент цитохрома Р450). Недостаточность 21-гидроксилазы является самой частой причиной врожденной гиперплазии коры надпочечников. Ее распространенность среди белых составляет примерно 1 на 14 000 новорожденных. Примерно 90% случаев врожденной гиперплазии коры надпочечников обусловлены недостаточностью 21-гидроксилазы. У человека 21-гид-роксилазу кодируют два гена CYP21B и CYP21A. Они расположены рядом с двумя генами четвертого компонента комплемента — С4А и С4В между генами HLA-Ви HLA-D на коротком плече 6-й хромосомы. Транскрип-ционно активен только CYP21B. CYP21A не содержит критических последовательностей и не кодирует функционально активную 21-гидроксилазу. У больных с недостаточностью 21-гидроксилазы выявлены делеции и
Рисунок 44.12. Женский псевдогермафродитизм, обусловленный действием андрогенов в эмбриогенезе. На рисунках гестаци-онный возраст, в котором началось действие андрогенов, уменьшается слева направо. Избыток андрогенов после 12-й недели внутриутробного развития вызывает только гипертрофию клитора (крайний слева рисунок). Действие андрогенов на более ранних сроках эмбриогенеза приводит к сохранению мочеполового синуса и слиянию губно-мошоночных складок. При действии андрогенов на еще более ранних сроках срастаются мочеполовые складки, формируя губчатую часть мочеиспускательного канала. Grambach MM, Duchame J: The effects of androgens on fetal sexual development: Androgen-induced female pseudohermaphroditism. Fertil Steril 1960, 11:757. Глава 44. Нарушения половой дифференцировки
Рисунок 44.13. Схема стероидогенеза в надпочечниках и половых железах. В реакциях I—VI участвуют ферменты, дефицит которых вызывает врожденную гиперплазию коры надпочечников. 17а-гидроксилаза обладает 17-гидроксилазной и 17,20-лиазной активностью. 11 р-гидроксилаза катализирует превращение 11 -дезоксикортикостерона в кортикостерон и 11 -дезоксикортизола в кортизол. Пунктирной стрелкой обозначено превращение 17-гидроксипрогестерона в андростендион. У человека этот путь синтеза андростендиона не является основным. Conte FA, Grambach MM: Pathogenesis, classification, diagnosis, and treatment of anomalies of sex. In: De Groot L (ed): Endocrinology. Grane & Stratton, 1989. точечные мутации гена CYP21B, а также конверсия (замещение) отдельных участков или всего гена CYP21B элементами гена CYP21A. У 75% больных с классической формой недостаточности 21-гидроксилазы определяются точечные мутации гена CYP21B, которые делают его последовательность сходной с последовательностью гена CYP21A. Это явление называют микроконверсией. В прочих случаях обнаруживают делении и макроконверсию. Большинство больных с недостаточностью 21-гидроксилазы — гетерозиготы с разными дефектами в обоих аллелях гена CYP21B. Фенотипические проявления — сольтеряющая, классическая и неклассическая формы — определяются степенью недостаточности фермента, что, в свою очередь, зависит от менее дефектного аллеля. Как показали недавние исследования, при классической и сольтеряющей форме недостаточности 21-гидроксилазы активность фермента резко снижена или угнетена. Обнаружена тесная связь между носительством определенных аллелей HLA и недостаточностью 21-гидроксилазы (неравновесное сцепление). Так, классическая форма чаще встречается у носителей HLA-Bw51, сольтеряющая — у носителей HLA-Bw47, а неклассическая — у носителей HLA-B14. Врожденная гиперплазия коры надпочечников I типа — вирилизирующая форма недостаточности 21-гидроксилазы. Из-за недостаточности 21-гидроксилазы нарушается синтез кортизола, повышается уровень АКТГ, а в надпочечниках накапливаются предшественники андрогенов и ускоряется синтез андрогенов. У плодов женского пола высокие уровни андрогенов до 12-й недели внутриутробного развития вызывают частичное или полное сращение губно-мошоночных складок и гипертрофию клитора, после 12-й недели — только гипертрофию клитора. У новорожденных мальчиков наружные половые органы сформированы нормально, хотя возможно увеличение полового члена. Симптомов дефицита ми-нералокортикоидов нет, так как альдостерон синтезируется в достаточных количествах. Без лечения вирилизация продолжается, что приводит к быстрому росту, несоответствию костного возраста паспортному и появлению симптомов гиперандрогении (угри, себорея, чрезмерное развитие мышц, преждевременное адренархе, увеличение полового члена). Назначение глюкокорти-коидов детям, у которых костный возраст близок к пубертатному, может вызвать истинное преждевременное половое развитие. Глава 44. Нарушения половой дифференцировки
3 Нормальный женский фенотип при неклассических формах заболевания. Gmmbach MM, Conte FA: Disorders of sex differentiation. In: Wilson JD et al. (eds): Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed. Saunders, 1 Возможно небольшое снижение активности 21-гидроксилазы. При этом наблюдается неклассическая форма заболевания или симптомы отсутствуют. Неклассическая форма недостаточности 21-гидроксилазы, как и классическая, связана с генами HLA, но встречается значительно чаще. Неклассическая форма недостаточности 21-гидроксилазы — самое частое аутосомно-рецессив-ное заболевание с распространенностью в среднем 1%. У латиноамериканцев и евреев-ашкенази этот показатель в 2—3 раза выше. Девочки с неклассической формой недостаточности 21-гидроксилазы рождаются с нормальными наружными половыми органами, электролитные нарушения отсутствуют. В детском и подростковом возрасте начинается легкая вирилизация, которая проявляется преждевременным адренархе, небольшим увеличением клитора, нарушениями менструального цикла, угрями, гирсутизмом и опережением паспортного возраста костным. Для больных мужского пола характерны нормальные наружные половые органы при рождении, быстрый рост, преждевременное адренархе, преждевременное половое развитие при непропорционально маленьких яичках и избыточное развитие мускулатуры. Если в детстве мальчики выше своих ровесников, то во взрослом возрасте они низкорослы из-за преждевременного закрытия эпифизарных зон роста. Бессимптомную форму заболевания, при которой имеются те же биохимические отклонения, что и при неклассической, можно выявить при обследовании членов семей, где есть хотя бы один больной с типичными симптомами недостаточности 21-гидроксилазы. Врожденная гиперплазия коры надпочечников П типа — солыперяющая форма недостаточности 21-гидроксилазы. Синдром потери соли наблюдается у 80% больных с классической формой недостаточности 21-гидроксила- зы и объясняется более выраженной недостаточностью фермента, которая приводит к нарушению синтеза и кортизола, и альдостерона. Примерно через 5 сут после рождения появляются гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз, обезвоживание и шок. У новорожденных девочек наружные половые органы вирилизированы больше, чем при вирилизирующей форме недостаточности 21-гидроксилазы. У новорожденных мальчиков увеличены половой член и мошонка. Недостаточность 21-гидроксилазы следует заподозрить: 1) при кариотипе 46,XX и наружных половых органах промежуточного типа (женский псевдогермафродитизм), 2) при крипторхизме, 3) у грудных детей с гипоадреналовыми кризами и изменениями уровней гормонов, характерными для надпочечниковой недостаточности, 4) у больных обоего пола с симптомами вирилизации (или маскулинизации) в препубертатном возрасте, в том числе преждевременным адренархе. В прошлом диагноз недостаточности 21-гидроксилазы ставили при повышении суточной экскреции 17-кето-стероидов и прегнантриола с мочой. Хотя эти показатели все еще используют в диагностике, сейчас чаще определяют уровни 17-гидроксипрогестерона, андростендиош и тестостерона в сыворотке. Сразу после рождения уровень 17-гидроксипрогестерона в крови, взятой из пуповины, повышен, нов первые 24 ч он быстро снижается до 3—6 нмоль/л. У новорожденных, перенесших гипоксию во время родов, и у недоношенных уровень 17-гидроксипрогестерона выше, чем у здоровых новорожденных. При недостаточности 21-гидроксилазы уровни 17-гидроксипрогестерона в сыворотке, как правило, находятся в пределах 90—1200 нмоль/л в зависимости от возрастай степени недостаточности фермента. При неклассиче- Глава 44. Нарушения половой дифференцировки
ской и бессимптомной форме недостаточности 21-гид-роксилазы базальный уровень 17-гидроксипрогестерона в сыворотке находится на верхней границе нормы. В таких случаях диагноз ставят после пробы с АКТГ. При естественном вскармливании сольтеряющую форму недостаточности 21-гидроксилазы можно выявить по клиническим и лабораторным признакам ги-понатриемии и гиперкалиемии. Уровень альдостерона в сыворотке снижен, а активность ренина плазмы превышает норму. Нужно помнить, что материнское молоко и смеси для искусственного вскармливания содержат мало натрия. В пренатальной диагностике используют типирова-ние HLA, определение уровней 17-гидроксипрогестерона в околоплодных водах и биопсию ворсин хориона для типирования HLA и цитогенетических исследований. По некоторым данным, назначение дексаметазона на ранних сроках беременности может уменьшать вирилизацию наружных половых органов у плодов женского пола. Однако эффективность такого лечения сомнительна. Хотя у новорожденных девочек эффект может быть очень заметным, нужны долгосрочные исследования для изучения отдаленных результатов этого метода лечения. Для выявления гетерозигот среди родственников больных применяют типирование HLA и определяют стимулированный АКТГ уровень 17-гидроксипрогестерона в сыворотке. При массовых обследованиях новорожденных определяют уровень 17-гидроксипрогестерона в крови, взятой из пятки (ее наносят на фильтровальную бумагу). Врожденная гиперплазия коры надпочечников Ш типа — недостаточность lip-гидроксилазы (гипертоническая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников). Классическая форма недостаточности 1ip-гидроксилазы встречается редко. Однако это вторая по частоте причина врожденной гиперплазии коры надпочечников (5—8% случаев). Распространенность недостаточности lip-гид-роксилазы у лиц европейского происхождения составляет примерно 1 на 100 000 новорожденных. На Ближнем Востоке эта патология встречается гораздо чаще. Нарушение гидроксилирования 11-дезоксикортизола приводит к снижению секреции кортизола с сопутствующим повышением уровня АКТГ и повышением уровней 11-дезоксикортикостерона, 11-дезоксикортизола, а также надпочечниковых андрогенов. По выраженности клинических проявлений и гормональных нарушений также выделяют классическую, неклассическую, легкую и бессимптомную формы. Типичные признаки недостаточности 1 ip-гидроксилазы — вирилизация из-за избытка андрогенов и артериальная гипертония из-за избытка 11-дезоксикортикостерона. Артериальная гипертония наблюдается не всегда — примерно у двух третей больных и может сочетаться с гипокалиемическим алкалозом. ПВ-гидроксилазу кодирует ген CYP11B1, расположенный на длинном плече 8-й хромосомы и не связанный с HLA. Он на 95% гомологичен гену CYP11B2, расположенному на той же хромосоме и кодирующему 18-гидроксилазу. ПВ-гидроксилаза экспрессируется в сетчатой и пучковой зонах коры надпочечников и зависит от АКТГ. Этот фермент участвует в превращении 11 -дезоксикортизола в кортизол и 11 -дезоксикортико-стерона в кортикостерон, но обладает и умеренной 18-гидроксилазной активностью (примерно в 12 раз меньшей, чем у 18-гидроксилазы). Однако в отличие от 18-гидроксилазы lip-гидроксилаза не превращает 18-гидроксикортикостерон в альдостерон. 18-гидро-ксилаза экспрессируется только в клубочковой зоне коры надпочечников, зависит от ангиотензина II, обладает слабой 11-гидроксилазной и сильной 18-гидроксилазной активностью. Мутации, делеции и дупликации гена CYP11B1 сопровождаются вирилизацией и артериальной гипертонией (при недостаточности 18-гидроксилазы возникает синдром потери соли). Однако это сочетание наблюдается не всегда. Характерно, что при артериальной гипертонии эффективны глюкокортикоиды. Стимуляционная проба с АКТГ для выявления гетерозигот себя не оправдала ввиду неоднозначности результатов. Диагноз недостаточности lip-гидроксилазы подтверждают повышенные базальные и стимулированные АКТГ уровни 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона в сыворотке и их метаболитов, в основном тетрагид-ро-11-дезоксикортизола, в моче. Врожденная гиперплазия коры надпочечников IV типа — недостаточность Зр-гидроксистероиддегидрогеназы. Характерны мужской или женский псевдогермафродитизм и надпочечниковая недостаточность (см. ниже). Врожденная гиперплазия коры надпочечников V типа — недостаточность 17а-гидроксилазы. Наблюдаются мужской псевдогермафродитизм, задержка полового развития, артериальная гипертония и гипокалиемический алкалоз (см. ниже). Врожденная гиперплазия коры надпочечников VI типа — недостаточность 20,22-десмолазы (врожденная липоид-ная гиперплазия коры надпочечников). Характерны мужской псевдогермафродитизм, задержка полового развития и надпочечниковая недостаточность (см. ниже). Лечение. При гипоадреналовом кризе недостаток кортизола и альдостерона вызывает гипогликемию, гипонат-риемию, гиперкалиемию, гиповолемию и шок. Больным с гипогликемией вводят глюкозу, 0,25—0,5 г/кг в/в струйно (максимальная доза 25 г), при шоке применяют физиологический раствор, 20 мл/кг в/в в течение 1 -го часа, затем глюкозу и растворы электролитов в количествах, рассчитанных по дефициту и возрастным потребностям, а также гидрокортизон, 50 мг/м2 в/в струйно, затем 50—100 мг/м2 в течение 24 ч вместе с инфузион-ными растворами. При гипонатриемии и гиперкалиемии одновременно с инфузионной терапией и гидрокортизоном в/в назначают флудрокортизон, 0,05—0,1 мг внутрь. Дозу флудрокортизона, объем и концентрацию инфузионных растворов рассчитывают по уровням электролитов, АД и тяжести обезвоживания. Однако в некоторых случаях достаточно физиологического раствора и гидрокортизона, обладающего минералокортикоид- Глава 44. Нарушения половой дифференцировки
ными свойствами. При тяжелой гипонатриемии, ги-перкалиемии и ацидозе могут потребоваться натрия бикарбонат в/в и ионообменные смолы, например по-листиролсульфонат натрия. После стабилизации состояния и подтверждения диагноза назначают поддерживающую заместительную терапию глюкокортикоидами. Она обеспечивает нормальный рост и развитие. Применяют гидрокортизон, 12—18 мг/м2/сут внутрь в 3 приема. Дозу гидрокортизона подбирают индивидуально в зависимости от уровней стероидных гормонов в сыворотке, роста, симптомов вирилизации или маскулинизации. При сольтеряющей форме врожденной гиперплазии коры надпочечников показаны минералокортикоиды, например флудрокор-тизон, 0,05—0,2 мг/сут внутрь, и диета с добавлением поваренной соли (1—3 г/сут). Дозу минералокортикоидов подбирают так, чтобы уровни электролитов, АД и активность ренина плазмы соответствовали возрастной норме. Хирургическую коррекцию наружных половых органов промежуточного типа выполняют на 1 -м году жизни ребенка. При гипертрофии клитора производят его резекцию или пластику. Клитор ни в коем случае не удаляют. Родителей следует убедить в том, что из ребенка вырастет здоровый человек. У больных мужского пола с недостаточностью 21-гидроксилазы (самой частой причиной врожденной гиперплазии коры надпочечников) при правильном лечении можно добиться нормальной фертильности, а у девочек — формирования нормального женского фенотипа, а также наступления менархе и беременности. Очень важны длительное наблюдение и психологическая поддержка больных и их родственников. У больных мужского пола с недостаточностью 21-гидроксилазы (особенно при сольтеряющей форме) под влиянием АКТГ могут увеличиваться надпочечниковые остатки в яичках. При этом ошибочно ставят диагноз опухоли яичка. Надпочечниковые остатки, часто двусторонние, состоят из клеток, которые отличаются от клеток Лейдига только отсутствием кристаллов Рейнке. Гиперплазию надпочечниковых остатков обычно обнаруживают у больных, не соблюдающих рекомендации врача, и при неправильном лечении. Для профилактики гиперплазии надпочечниковых остатков, гипоадрена-ловых кризов, гиперплазии гипофиза и злокачественных опухолей надпочечников рекомендуется длительное лечение глюкокортикоидами и при необходимости минералокортикоидами даже в зрелом возрасте. Недостаточность ароматазы Недавно была описана новая форма женского псевдогермафродитизма, обусловленная недостаточностью ароматазы. Мутации гена CYP19A1, кодирующего аро-матазу, нарушают ароматизацию андрогенов в плаценте и сопровождаются вирилизацией наружных половых органов у плодов женского пола. Вирилизация отмечается и у беременной. В пубертатном возрасте недостаточность ароматазы приводит к задержке полового раз- вития, первичному гипогонадизму, умеренной вирилизации, высокому росту и остеопорозу. Заметное отставание костного возраста от паспортного, несмотря на высокий уровень тестостерона в сыворотке, подтверждает предположение о том, что созревание скелета и обновление костной ткани регулируется эстрогенами, а не андрогенами. Диагноз ставится на основании клинической картины, высоких уровней андростендиона и тестостерона и низких уровней эстрогенов в сыворотке. Трансплацентарное поступление андрогенов и прогестагенов Если в первые 10 нед беременности женщина принимает андрогены или прогестагены, у плода женского пола возможна вирилизация наружных половых органов. После 12-й недели избыток андрогенов вызывает только гипертрофию клитора. Вирилизирующим действием обладают норэтистерон, этистерон, норэтинодрел и мед-роксипрогестерон. Женский псевдогермафродитизм возможен, когда беременная принимает даназол — производное 17а-этинилтестостерона. В редких случаях причиной вирилизации плода женского пола являются вирилизирующие опухоли яичников или надпочечников и врожденная гиперплазия коры надпочечников у беременной, а также лютеома беременности. Плод защищен от избытка андрогенов, особенно во II и в III триместрах беременности, благодаря тому, что в плаценте происходит ароматизация андрогенов. Диагноз женского псевдогермафродитизма, обусловленного трансплацентарным поступлением андрогенов, подтверждают после исключения других причин этой патологии и при наличии соответствующего анамнеза. Единственный метод лечения, если оно необходимо, -хирургическая коррекция наружных половых органов. Женский псевдогермафродитизм вненадпочечнико-вого происхождения может сочетаться с атрезией заднего прохода, пороками развития почек, дистальных отделов ЖКТ и мочевых путей. Описаны спорадические и семейные случаи заболевания. Мужской псевдогермафродитизм При мужском псевдогермафродитизме имеются яички, но внутренние и наружные половые органы маскулинизированы не полностью. Причины мужского псевдогермафродитизма обусловлены недостатком секреции тестостерона в результате: 1) нарушения развития яичек (дисгенезия яичек), 2) нарушения секреции тестостерона или фактора регрессии мюллеровых протоков, 3) резистентности к тестостерону, дигидротестостеронуили фактору регрессии мюллеровых протоков, 4) нарушения превращения тестостерона в дигидротестостерон, Резистентность яичек к ХГ и ЛГ Половая дифференцировка по мужскому типу зависит от продукции тестостерона клетками Лейдига плода, Секреция тестостерона в критическом периоде половой Глава 44. Нарушения половой дифференцировки
дифференцировки регулируется плацентарным ХГ, а позже — ЛГ, секретируемым гипофизом плода. Однако возможность нормальной половой дифференцировки по мужскому типу у лиц с кариотипом 46,XY и анэнцефалией, апитуитаризмом или врожденным гипопитуи-таризмом предполагает, что у человека половая диффе-ренцировка по мужскому типу не зависит от секреции гонадотропных гормонов. Отсутствие или дефицит клеток Лейдига или их резистентность к ХГ и ЛГ нарушают продукцию тестостерона и в итоге приводят к развитию мужского псевдогермафродитизма. Чем выраженнее дефицит тестостерона, тем меньше маскулинизация: от микропении или мужских наружных половых органов и первичного гипого-надизма до женских наружных половых органов. В литературе описано всего несколько случаев отсутствия, гипоплазии или резистентности клеток Лейдига к ХГ и ЛГ из-за мутации гена рецептора ЛГ. Имеется экспериментальная модель этой патологии — крысы vet. У большинства больных формируются женские наружные половые органы и короткое слепо заканчивающееся влагалище. Производные мюллеровых протоков отсутствуют. Базальные и стимулированные гонадолиберином уровни ФСГ и ЛГ в постпубертатном возрасте повыше- ны. Уровни 17-гидроксипрогестерона, андростендиона и тестостерона в сыворотке снижены, стимуляционная проба с ХГ отрицательна или вызывает лишь незначительное повышение уровней тестостерона и его предшественников. Описаны два брата с крайними феноти-пическими проявлениями резистентности яичек к ХГ и Л Г. Оба оказались гомозиготами по мутации в 11-м эк-зоне гена рецептора Л Г. В результате этой мутации происходит замена аланина на пролин в 6-м положении трансмембранного домена рецептора ЛГ и выключение его функции. В семьях разных больных с резистентностью яичек к ХГ и ЛГ описано по крайней мере 7 других инактивирующих мутаций гена рецептора ЛГ. Эти мутации приводят к резистентности яичек к ХГ и ЛГ разной степени выраженности и, следовательно, к разным клиническим проявлениям: от женского фенотипа до мужского с микропенией. Лечение зависит от возраста, в котором поставлен диагноз, и степени маскулинизации. Для больных с женскими наружными половыми органами выбирают женский пол воспитания. Врожденные нарушения синтеза тестостерона На рис. 44.14 представлены основные этапы синтеза тестостерона в яичках. Нарушение синтеза тестостерона на Рисунок 44.14. Схема синтеза тестостерона. Недостаточность любого из пяти указанных ферментов вызывает мужской псевдогермафродитизм. Стероидогенез в половых железах нарушается при недостаточности любого из указанных ферментов, в надпочечниках стероидогенез нарушается при недостаточности ферментов 1, 2 и 3. У больных с недостаточностью 20,22-десмолазы обычно выявляют мутации гена STAR, кодирующего белок StAR (белок острой регуляции стероидогенеза), который переносит холестерин внутрь митохондрий к расположенной здесь 20,22-десмолазе. Conte FA, Grambach MM: Pathogenesis, classification, diagnosis, and treatment of anomalies of sex. In: De Groot L (ed): Endocrinology. Grune & Stratton, 1989. Глава 44. Нарушения половой дифференцировки
любом этапе вызывает его дефицит и мужской псевдогермафродитизм. Недостаточность ферментов, обозначенных цифрами 1, 2 и 3, приводит к нарушению сте-роидогенеза и в яичках, и в надпочечниках, поэтому нарушается синтез и кортикостероидов, и тестостерона. Эти нарушения проявляются различными формами врожденной гиперплазии коры надпочечников. Недостаточность 20,22-десмолазы (врожденная липоидная гиперплазия коры надпочечников) — фермента, превращающего холестерин в прегнелон, — представляет собой нарушение самого раннего этапа стероидогенеза, приводящее к тяжелым надпочечниковой недостаточности и гипогонадизму. Ген CYP11A, кодирующий 20,22-десмо-лазу, клонирован, он находится на 15-й хромосоме. Однако у новорожденных с недостаточностью 20,22-десмолазы мутаций этого гена обычно не обнаруживают. Между тем у них выявляют мутации гена STAR, кодирующего белок StAR (белок острой регуляции стероидогенеза), который переносит холестерин внутрь митохондрий к расположенной здесь 20,22-десмолазе. Ген STAR экспрессируется в надпочечниках и половых железах, но не в плаценте, поэтому его мутации не влияют на происходящий в плаценте синтез прогестерона, необходимый для сохранения беременности. Мутации гена CYP11A в большинстве случаев оказываются летальными, поскольку 20,22-десмолаза участвует в синтезе прогестерона плацентой.
|