Механизм токсического действия антипсихотических нейролептиков

Основной механизм действия антипсихоти­ческих нейролептиков заключается в формиро­вании блокады дофаминергических систем в мезолимбической области, на уровне базальных ганглиев и гипоталамуса. В зону действия ан­типсихотических нейролептиков первично вовле­кается стриопаллидарная система ЦНС, в част­ности нигро-стриальные и нигро-каудальные проводящие пути, а также ядра гипоталамуса и триггерная зона. Изменения в других медиаторных системах являются вторичными, однако они весьма существенны по последствиям.

Считают, что чем более выражен дофаминолитический эффект препарата, тем выше его анти­психотический потенциал и тем в большей степе­ни формируются экстрапирамидные нарушения.

При развернутом экстрапирамидном син­дроме по типу серийных припадков в процесс вовлекаются глютаматергические, пуринергические и ГАМКергические структуры ЦНС. Изменяются взаимоотноше­ния нейротрансмиссии и связанные с ней про­цессы переноса ионов, особенно кальция, с освобождением которого может произойти развитие контрактур и необратимых измене­ний в клетке по типу рабдомиолиза. Наруша­ется обусловленная дофамином гормональная регуляция организма.

Многообразие эффектов и их последствий приводит к многочисленным клиническим про­явлениям при отравлении антипсихотически­ми нейролептиками, которые связаны не только с нарушением двигательной активности, но и с изменением уровня гормональных процессов (гиперпролактинемия), терморегуляции (злока­чественный нейролептический синдром, ″серотониновый синдром″), с нарушениями вегетатив­ных функций (жизнеопасные изменения ритма, диэнцефальные расстройства, гепатиты, гемолитические анемии) и, наконец, с психическими нарушениями.

3.2.1.1 Клозапин (Азалептин; Алемоксан; Ипрокс; Клазарил; Клозарил; Лапенакс; Лепонекс; Лепотекс; Azaleptin; Azaleptinum; Alemoxan; Clozaril; Clazaril; Iprox; Lapenax; Lepotex; Leponex)

В отечественной фармацевтической промышленности данный препарат выпускается под торговым названием азалептин (лепонекс).

а) Фармакокинетика.

Азалептин быстро и достаточно полно всасывается в ЖКТ при пероральном и внутримышечном путях введения в организм. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 1- 4 ч. Проникает через гематоэнцефалический барьер, однако накапливается в мозге в значительно меньших количествах, чем в печени, легких, почках. Наибольшее накопление препарата и его основного метаболита (норклозапина) отмечается в легких. Азалептин характеризуется высокой липофильностью, его связь с белками достигает 90–95%, абсолютная биодоступность – 50–60%. Объем его распределения достаточно высок – 2–5 г/кг, что обусловливает невысокое содержание препарата и его метаболитов в крови.

Метаболизм азалептина происходит, главным образом, в печени цитохромом Р–4501А2 и Р–4503А4 в процессе деметилирования, окисления ароматического кольца и конъюгации. Основными метаболитами печеночного окисления являются дезметилклозапин (норклозапин) и его глюкурониды, клозапин-NO (клозапин-N-оксид), 7-гидрокси-8-хлор-клозапин, Д-клозапин-сульфат и другие, которые обладают высокой связывающей способностью с белками сыворотки крови. Элиминация почками 50%; фекалиями 30%.

б) Терапевтическая, токсическая и летальная концентрации

Концентрации в сыворотке крови: терапевтическая 0,1-0,6 мкг/мл; токсическая 0,6-1,3 мкг/мл; летальная 3 мкг/мл. Летальная концентрация в цельной крови 4,5 мкг/мл; при этом концентрация в моче может достигать 11 мкг/мл.

в) Клиническая характеристика отравления по степени тяжести

Отравление легкой степени характеризуется начальными симптомами расстройства сознания: вялостью, сонливостью, адинамией в сочетании с умеренной тахикардией. Повышенная влажность кожных покровов отмечена лишь в 10% случаев, бледность – в 70% наблюдений. Зрачки средних размеров.

Отравление средней степени тяжести характеризуется развитием нейролептического синдрома (НЛС) и сопора – поверхностной комы (56,3%). НЛС, предшествующий переходу сопора в кому, по времени появления характеризуется как "ранний", отмечаемый при поступлении больных в стационар, и проявляется спутанностью сознания; зрительными галлюцинациями, которые чаще бывают однообразными, малодинамичными; психомоторным возбуждением, протекающим по типу центрального холинолитического (двигательное возбуждение не выражено, ограничено пределами постели); гиперсаливацией, бледностью кожных покровов, тахикардией, склонностью к гипотензии, тенденцией к сужению зрачков. Развиваются нарушение внешнего дыхания по аспирационно-обтурационному типу. Зрачки у большинства больных средних размеров. Отмечена склонность к гипотонии и тахикардии. Повышенная саливация была отмечена у 47,2% больных.

Отравление тяжелой степени отличается глубоким расстройством сознания (кома), которое в 46,6% приводит к нарушению внешнего дыхания, требующего проведения интубации трахеи и в 52% наблюдений – ИВЛ. Повышенная саливация была отмечена у 57% больных, тахикардия и гипотензия – у подавляющего числа пациентов.

После выхода больного из коматозного состояния развивается т.н. "поздний" НЛС, который отличается упорным течением, что связано с длительной задержкой токсиканта в организме. В отличие от "раннего", "поздний" НЛС характеризуется менее выраженной продуктивной психотической симптоматикой.

Психические расстройства и тахикардия, наблюдаемые при НЛС, вызванным отравлением клозапином, имеют определенное сходство с центральным ХЛС, развивающемся при отравлении ТАД, холинолитиками, антигистаминными и противопаркинсоническими препаратами. К дифференциально-диагностическим признакам следует отнести тенденцию к миозу, гиперсаливацию, бледность кожных покровов при действии клозапина и мидриаз, сухость кожи и слизистых при отравлении холинолитиками и другими препаратами антихолинэргического действия.

К типичным осложнениям отравления клозапином следует отнести пневмонию и отек головного мозга, вторичный соматогенный коллапс, развивающиеся на фоне пневмонии и длительно текущего НЛС вследствие характерной для клозапина длительной задержки в организме. Эти осложнения, как правило, являются ведущими причинами наступления смертельного исхода.

3.2.1.2 Производные фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена, другие нейролептики и антипсихотические средства.

а) Механизм токсического действия

Все нейролептики являются конкурентными антагонистами ряда медиаторов: норадреналина, ацетилхолина, серотонина, гистамина, дофамина.

Антипсихотические средства способны подавлять энергетический обмен в тканях, угнетая ферменты дыхательной цепи, в т.ч. цитохромоксидазу, а также АТФазу, карбоангидразу, дегидрогеназы и пр. При приеме больших доз препаратов, помимо их основного седативного эффекта, проявляются также гипотензивный и гипотермический эффекты, возникают угнетение дыхательного центра, миорелаксация, нарушение рефлексов и судороги.

Совокупность всех вызываемых ими наруше­ний функций может быть представлена тремя основными группами:

— побочные и токсические эффекты, сопро­вождающиеся развитием чувства дискомфорта у больных: тахикардия, аритмия, поносы, за­поры, нарушения зрения, сухость во рту, голо­вокружение, фотосенсибилизация и т. д.

— жизнеопасные побочные и токсические эффекты, которые требуют оказания экстренной медицинской помощи при острой передозировке препарата: нарушение сознания, синдром оглушения, сопор, кома, нарушение гемодинамики, экзотоксический шок, экстрапирамидные и другие неврологические расстройства (судорожный синдром), нарушения водно-электролитного ба­ланса и КОС (гипертоническая гипергидрата­ция, ацидоз), рабдомиолиз, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

— побочные и токсические эффекты, субъ­ективно не оцениваемые больными: эозинофилия, увеличение СОЭ, повышение трансаминазной активности,

б) Смертельные дозы и концентрации

в) Фармакокинетика

Нейролептики, в особенности производные фенотиазина хорошо растворяются в воде и липидах, он быстро всасывается из желудочно-кишеч­ного тракта. Максимум концентрации в крови достигается через 2—4 ч после приема. При использовании терапевтических доз часть препара­та выводится с фекалиями, часть с мочой. Время полувыведения препарата равно 6—12 ч (в зави­симости от состояния функции печени).

При приеме очень больших доз выведение растягивается до 6 дней. Следует учесть, что дей­ствие препарата может сохраняться даже после почти полного его выведения из организма.

Препараты этой группы циркулируют в соста­ве энтерогепатического цикла, биотрансформация, в частности, фенотиазинов происходит в печени, метаболиты (и в незначительном количестве исходные продукты) выводятся печенью и почками. В результате дли­тельность эффекта зависит от трех факторов: дей­ствия токсиканта, энтерогепатической циркуляции и активности метаболитов.

г) Клиническая картина отравления

Общими для клинической картины отравления нейролептиками и антипсихотическими препаратами являются, прежде всего, психоневрологические расстройства, имеющие свою специфику для каждого вида препаратов. В соответствии с их влиянием на различные медиаторы проявляются соматовегетативные расстройства.

Специфичность, отмечаемая при применении препаратов в терапевтических дозах, исчезает с нарастанием интоксикации: наблюдается течение, подобное отравлению снотворными средствами. Токсичность существенно повышается при одновременном воздействии алкоголя, опиатов, наркотических и снотворных препаратов, психофармакологических веществ, симпатомиметических средств (возможно парадоксальное действие) или вследствие предшествовавших заболеваний ЦНС, печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

Очень типично появление в начале отравления чувства тяжести в подложечной области, тошноты и рвоты. В дальнейшем рвотный рефлекс подавляется, и рвоту вызвать не удается, даже при применении специальных средств.

Совокупность представленных нарушений проявляется в клинической картине отравления. Развитие интоксикации харак­теризуется синдромом оглушения, при котором происходит постепенная смена фаз процесса из-за воздействия нейролептиков на различные медиаторные системы. Так, при отравлениях производными фенотиазина, тиоксантена средней степени тяжести регистрируется «антихолинергический» синдром при даль­нейшем развитии интоксикации формируется «альфа-адренолитический» синдром, который переходит в экзотоксический шок. Следует от­метить, что фенотиазины вызывают глубокую блокаду альфа-адренорецепторов терминально­го отдела сосудистого русла, с чем связана его резистентность к проводимому лечению, в частности, нарушения гемодинамики (поте­ря чувствительности к вазопрессорам). Также необходимо помнить о возможности возник­новения судорожного синдрома и элементов экстрапирамидных нарушений, поскольку фенотиазинам присущи гистаминолитическое и дофаминолитическое действие.

При отравлении легкой степени основным симптомом является апатия и вялость. Больные жалуются на слабость, головокружение. В дальнейшем появляется сонливость, расслабление тонуса мышц и, наконец, длительный сон, из которого отравленные могут быть выведены лишь с трудом и на короткое время.. В некоторых случаях регистрируют расширение зрачков с нарушением реакции на свет (хлорпротиксен), для отравления производными фенотиазина, галоперидолом, характерен миоз. Никаких расстройств функции дыхательной или сердечно-сосудистой систем обычно не наблюдают. Возможно лишь появление умеренно выраженной тахикардии.

Для отравления средней тяжести характерно угнетение нервной системы до состояния сопора, на фоне которого периодически появляются признаки ее возбуждения. Характерно сужение зрачков, но может быть и их расширение. Рефлексы могут быть ослабленными, но чаще наблюдают гиперрефлексию; возможно возникновение дистонии мышц. Отмечают ригидность мышц затылка, тризм с вынужденными гримасами, спастичность конечностей, кривошея, судороги типа атетоза, иногда появляются патологические рефлексы, каталептоидные состояния.

Возможно возникновение одышки. При длительном нарушении дыхания и гипотензии возможно появление цианоза. Обычно регистрируется снижение температуры тела, однако в некоторых случаях отравление средней тяжести протекает с гипертермией. Сравнительно часто возникает парез кишечника. Мочеотделение, как правило, задержано. В крови отмечена лейкопения, содержание сахара и калия в крови умеренно повышается; щелочные резервы и хлориды снижаются. В моче появляются белок, эритроциты, лейкоциты, сахар, ацетоновые тела.

Отравление тяжелой степени характеризуются развитием комы. Дыхание становится поверхностным, стонущим и хрипящим, а в дальнейшем приобретает характер периодического типа Чейн - Стокса. Кожа бледная, покрывается липким холодным потом.

Появляется цианоз. Рефлексы могут быть усилены, но потом утрачиваются. Исчезает и реакция зрачков на свет. Сердечная деятельность ослабевает, и артериальное давление падает. Пульс обычно учащен, слабого наполнения и напряжен. На этой стадии часто возникают судороги, которые могут быть и клоническими, и тоническими, типа опистотонуса, и типа карпопедального спазма. Обычно судороги бывают слабыми, но длительными и повторными.

По времени возникновения судороги могут и предшествовать угнетению дыхательного центра, и возникать уже на фоне развившейся комы или коллапса.

Смерть наступает в результате паралича дыхательного центра или падения артериального давления и сердечной недостаточности. Даже без лечения после приема большой дозы препарата смерть обычно не бывает мгновенной. Наиболее часто она наступает на 2-3-и сутки. Выздоровление в среднем наблюдается на 4-5-й день, однако после исчезновения острых явлений возможны длительные головные боли и нарушение психики типа депрессии. После тяжелых отравлений может возникать ретроградная амнезия.

Осложнения способствуют наступлению летального исхода. Они могут возникнуть на разных стадиях и при разных степенях тяжести интоксикации. Типичным осложнением ведущим к смертельному исходу, является пневмония. На фоне восстановления функций ЦНС даже после исчезновения симптомов острого отравления, могут возникать паркинсоидные явления с тремором, спастичностью, что более типично для детей старшего возраста.

Экстрапирамидный синдром

Нарушения функции ЦНС, включающие экстра­пирамидные синдромы, акатезию, хореоатетоз и злокачественный нейролептический синдром, характерны для отравления нейролептиками.

Клиническая картина экстрапирамидных расстройств идентична симптомам, возникаю­щим при болезни Паркинсона. Выделяют сле­дующие клинические варианты:

– акинето-гипертонический (повышение мы­шечного тонуса сгибателей и разгибателей, нарушение координированных движений, вегетативные дисфункции в виде саливации и гипергидроза);

– гиперкинето-гипертонический синдром (на­личие тремора, гиперкинезов, акатезии в виде склонности к изменению положения тела, тонус мышц повышен);

– гиперкинетический синдром (выраженная тахикинезия с непреодолимой потребностью двигаться, больные «елозят» в кровати, не находя удобного положения, наблюдаются суетливость, ажитация, общее психомоторное возбуждение);

– дискинетический синдром в виде дистонии (пароксизмальные сокращения различных групп мышц).

Пароксизмы экстрапи­рамидного синдрома классифицируют как по времени их возникновения (при формировании комы или при выходе из нее — аналогично тому, как развивается психическая гиперпродукция при отравлении холиноблокаторами), так и по степени тяжести их проявлений (единичные или серийные разряды, острые или стертые формы).

В легких случаях возникает гипокинезия, ри­гидность мышц затылка, тризм, тремор, кото­рые могут проходить самостоятельно.

При проявлениях средней степени тяжести может наблюдаться тортиколиз (кривошея), окулогирный криз (судорога взора), акинето-гипертонический синдром в целом.

Тяжелые формы экстрапи­рамидного синдрома включают в себя разви­тие серийных торзионных спазмов (тоническое сокращение мышц туловища с перекручива­нием), серийных пароксизмов синдрома Куленкамфа-Тарнова (шейно-язычно-массеторовый синдром), а также любые двигательные кризы с дискинезиями и вегетативными нару­шениями (экситомоторные кризы), проявляющиеся в форме серийных припадков. Они способны про­воцировать развитие висцеро-висцеральных рефлексов (например, тонзилокардиальных), которые могут приводить к экстрасистолам, фибрилляции желудочков и так называемому синдрому «внезапной смерти».

Акатезии. Большинство авторов относят к одному из вариантов развития экстрапирамид­ных синдромов (синдром «беспокойных ног»).

Хореоатетоз. Представляет собой двига­тельные расстройства, обусловленные избыточ­ной дофаминергической трансмиссией. Основ­ной «токсикологической причиной» развития хореоатетоза является применение кустарно из­готовленных амфетаминов с «необратимым нейролептическим действием» с целью получения наркотического действия. Хореоатетозы подобного типа являются злокачественными, часто приводят к смертельным исходам или глубокой инвалидизации больных, т. к. только что названный «препарат» избирательно разру­шает нигральные дофаминергические нейроны, увеличивает уровень моноаминоксидазы, что приводит к развитию хореоатетоза, психоза, инфаркта миокарда и аритмий.

Дифференциальная диагностика экстрапирамидного синдрома

Среди органических заболеваний, клиничес­кие проявления которых могут протекать с раз­витием экстрапирамидных нарушений, следует отметить: энцефалиты и менингиты, синдром Рея с судорожным компонентом, гепатоцеребральную дегенерацию, ригидные формы хореи Гентингтона, алкогольный делирий, истинные формы болезни Паркинсона, очаговые пораже­ния сосудистой, опухолевой и травматической этиологии, тиреотоксикоз.

Иногда дифференциальная диагностика представляет большие трудности, особенно при брадикардитических формах акатезии, однако следует помнить, что экстрапирамидные нару­шения лекарственной природы характеризу­ются остротой, лабильностью клиники, обычно быстро и полно купируются препаратами-кор­ректорами. Проведение люмбальной пункции позволяет отдифференцировать инфекционные и травматические поражения. «Антихолинергический» синдром приводит к выраженному сни­жению моторики кишечника, чего не наблюда­ют при тиреотоксикозе. Неоценимую помощь оказывает химико-токсикологическая диагнос­тика биосред.

Злокачественный нейролептический син­дром является редким и тяжелым осложне­нием, он характеризуется прогредиентно на­растающим повышением температуры тела и ригидностью мышц на фоне вегетативных на­рушений. Летальность достигает 15%—22%. Точные причины раз­вития этого синдрома неизвестны. Считают, что в основе его развития лежит блокада центральных дофаминергических рецепторов, интенсивная продукция тепла, неадекватная кожная вазоконстрикция; от­мечена роль высокой температуры внешней среды, способствующей усилению выработки пролактина.

Развитие синдрома начинается с увеличения температуры тела, которая не купируется обыч­ными средствами, нарастает ригидность мышц. Клиническая симптоматика нарастает в тече­ние 24—72 ч, синдром протекает на фоне гипергидроза, что ведет к дополнительной потере жидкости. Обратное развитие симптомов проис­ходит в течение 5—10 дней (при отравлении длительно действующими препаратами — 10— 21 день).

Последствием злокачественного нейролептического синдрома являются:

• гипотензия, дегидратация, прямое (терми­ческое) кардиотокическое действие;

• повреждение ткани мозга за счет гипоксии, гипертермии, судорожной активности;

•развитие коагулопатии и рабдомиолиза;

• развитие почечной недостаточности за счет миоглобинурии;

•развитие аритмий за счет метаболического ацидоза;

• развитие гиперкалиемии за счет распада мышечной ткани.

Диагноз злокачественного нейролептического синдрома может быть поставлен после исключения инфекций ЦНС, ригидной формы хореи Гентингтона, тяжелых дистонических ре­акций, а также при тепловом «ударе» у лиц, получающих нейролептики в терапевтических дозах для лечения других заболеваний.

В большинстве случаев злокачественный нейролептический синдром развивается после приема галоперидола и флуфеназина, однако описаны случаи подобного осложнения пос­ле отравления фенотиазинами и тиоксантенами.

Водно-электролитный обмен — высокие (даже однократно вводимые дозы) аминазина способны увеличить секрецию антидиуретичес­кого гормона, задержать выведение Nа+, тем самым увеличить экстрацеллюлярный объем, что, в конечном счете, сопровождается задерж­кой жидкости в организме и развитием ги­пертонической гипергидратации. Развитие дисгидрии сопровож­дается дальнейшими нарушениями ионного ба­ланса и в первую очередь по К+, CI–, НСОз− и Са++.

ДИАГНОСТИКА

Диагностика проводится по общепринятому принципу при острых отравлениях. Тем не менее, имеются определенные особенности сбора токсикологического анамнеза, часто связанные с известными особенностями пациентов, страдающих психическими расстройствами и заболеваниями и принимающих психофармакологические препараты эпизодически или курсами по назначению психиатра. При этом, встречаются случаи, когда принимаются с суицидальной целью психофармакологические препараты, назначенные кому-то из родственников или знакомых пациента. Выяснение таких сведений позволяет уточнить наименование лекарственного препарата, по возможности дозу, время употребления. В ряде случаев пострадавший может сообщить о наименовании и дозе принятого препарата, но не исключена ситуация, когда пациент не сообщает эти сведения вследствие особенностей своего психического состояния. В этом случае необходимо постараться найти подтверждения очевидцев приема лекарственных препаратов из рассматриваемых подгрупп в дозе, превышающей максимальную терапевтическую. Следует при этом заметить, что собрать более или менее точный токсикологический анамнез удается далеко не всегда, в особенности, если отравление комбинированное вследствие одномоментного приема лекарств разных групп. В таком случае определенную информацию можно получить после осмотра места происшествия (упаковки из-под таблеток, «прощальные записки»), а также при клинической диагностике

Поэтому, наиболее объективной и доступной для исследования будет клиническая картина отравления.