Токсикокинетика антидепрессантов

Адсорбция. Являясь липофильными соединениями, анти­депрессанты быстро адсорбируются в желудоч­но-кишечном тракте. Биодоступность в ряду со­ставляет: амитриптилин 30—60%, дезипрамин 33—51%, доксепин 13—45%, имипрамин 22—77%, нортрип­тилин 46—70%. В среднем время достижения максимальной концентрации в плазме составляет 1 ч.

Распределение. Соотношение распределения между кровью и тканями составляет 1:10, 1:30, с преимущест­венным накоплением препаратов в ткани мозга, печени и миокарда. Этот факт объясняет малую эффективность форсированного диуреза и гемодиализа при отравлении антидепрессантами.

Связь с белками плазмы составляет у амит­риптилина – 95%, дезипрамина – 92%, имипрамина – 85%, нортриптилина – 93%.

Объем распределения для амитриптилина – 20 л/кг, кломипрамина от 7 до 20 л/кг, дезипрамина от 33 до 42 л/кг, доксепина – 20 л/кг, имипрамина – 15 л/кг, нортриптилина –18 л/кг.

Биотрансформация осуществляется преимущественно в печени. При этом некоторые антидепрессанты образу­ют более токсичные метаболиты, по сравнению с исходной молекулой.

Элиминация. Главный способ элиминации — био­трансформация в печени. Амитриптилин выводятся почками, в основном, в виде метаболитов, в неизмененном виде выделяется 0,2-5% от введенной дозы. Дезипрамин, доксепин, ими­прамин и нортитриптилин выводятся почками в неизмененном виде, составляющем за 24 часа 2,6%, 1%, 1,7% и 3% от общего количества принятого препарата соответственно.

Периоды полувыведения из плазмы крови составляют для амитриптилина – 17-40 ч., кломипрамина около 21 ч, доксепина – 8-25 часов. Для препаратов этой группы характерным является энтерогепатический цикл, что способствует длительному течению токсикогенной стадии.

3.1.3 Клиническая картина отравления антидепрессантами:

Симптомы отравления в основном возника­ют через 2—3 ч после приема. Степень выра­женности клинических проявлений интоксика­ции зависит от механизма действия антидеп­рессанта, принятой дозы и экспозиции токсиканта от момента приема до госпитализации пострадавшего в стационар.

При приеме антидепрессантов могут наблюдаться сухость во рту, расширение зрачков, нарушение аккомодации, психомоторное возбуждение, ослабление перистальтики кишечника, задержка мочеиспускания, мышечные подергивания и гиперкинезы, а также сонливость, головокружение, тремор рук, парестезии, аллергические реакции, нарушение сердечного ритма.

3.1.3.1 При клиническом течении отравлений антидепрессантами наблюдаются следующие синдромы:

1. Синдром нарушения ЦНС, в том числе сопорозное состояние; поверхностная кома (потеря сознания со снижением рефлексов); глубокая кома (арефлексия).

2. Холинолитический (антихолинэргический) синдром периферического и центрального типа (ХЛС)

3. Синдром нарушения внешнего дыхания по аспирационно-обтурационному и центральному типу.

4. Синдром нарушения гемодинамики – экзотоксический шок.

5. Токсическое поражение сердца – первичный кардиотоксический эффект (ПКЭ).

6. Судорожный синдром.

Избирательное токсическое поражение сердца при отравлениях в клинической токсикологии принято обозначать как первичный специфический кардиотоксический эффект (ПКЭ), а токсиканты, вызывающие этот синдром, квалифицируют как кардиотоксические препараты.

ПКЭ – это комплекс остро возникающих расстройств ритма и проводимости сердца в токсикогенной стадии отравления на высоте определенной концентрации токсичного вещества в крови.

ПКЭ при отравлениях антидепрессантами указанных групп препаратов (преимущественно ТАД) возникает, как правило, при тяжелой степени отравления у 21,5% больных при концентрации препарата в крови свыше 4,5 мкг/мл.

Характерными ЭКГ-признаками ПКЭ является развитие полной блокады одной из ножек пучка Гиса; при этом в половине случаев в сочетании с AV-блокадой 1 степени. Уширение комплекса QRS свыше 0,12 сек. и его деформация являются угрожающими признаками и в 11,5% приводят к развитию острой контрактильной недостаточности (ОКН). Клинически при этом отмечается бледность (мраморность) кожных покровов, глухие тоны сердца, слабое наполнение пульса в пределах 60-70 в минуту, низкое АД, снижение ударного и минутного объема крови, компенсаторного повышения ОПСС в 2,5-4,5 раза. Гиповолемия при этом имеет относительный характер и снижение массы циркулирующей крови отмечается не более чем на 12-25%. Указанные клинические признаки свидетельствуют о развитии экзотоксического шока по кардиогенному типу. При этом отмечается снижение на 40-60% сократительной функции сердца (СФС). Внезапная остановка сердца наблюдается при снижении СФС более чем на 50%.

Кроме изменений ЭКГ, характерных для ПКЭ у больных с отравлениями ТАД изредка (1-1,5%) наблюдаются пароксизмальные формы нарушения ритма: пароксимальная тахикардия наджелудочкового и желудочкового типа. Эти формы аритмии наблюдаются при ХЛС и связаны с выраженным парасимпатолитическим действием ТАД.

Тяжесть отравления антидепрессантами определяется по степени расстройства сознания и нарушений сердечной деятельности (наличие и выраженность ПКЭ). Диагностика острой сердечной (контрактильной) недостаточности (ОСН) определяется наличием клинических признаков синдрома малого выброса сердца, снижением и нестабильностью АД - ниже 100/60 мм рт.ст.

Дифференциальный диагноз между ПКЭ у лиц пожилого возраста или наличия блокады, связанной с сопутствующим заболеванием сердца, проводится по ЭКГ в динамике в совокупности с остальными указанными признаками отравления.

Концентрация токсичного вещества в крови также может учитываться при определении тяжести отравления антидепрессантами, однако, ввиду весьма широкого диапазона концентраций решающего значения не имеет.

3.1.3.2 Клиническая картина по степени тяжести, осложнения

Легкая степень отравления характеризуется начальными симптомами расстройства сознания: сонливостью, оглушением, дезориентацией. У 30 % больных развивается ХЛС периферического типа (гиперемия кожи, сухость слизистых оболочек, мидриаз, тахикардия, умеренная артериальная гипертензия, зрительные галлюцинации).

Средняя степень тяжести отравления сопровождается поверхностным или глубоким сопором у всех больных. ХЛС периферического типа наблюдается у 40-45% больных. В 8-10 % при сопорозном состоянии возникает ХЛС центрального типа (двигательное возбуждение, слуховые галлюцинации) при сохранении характерных для ХЛС периферического типа тахикардии, артериальной гипертензии, мидриаза. Нарушение внешнего дыхания по аспирационно-обтурационному типу отмечается у 2,1%, судорожный синдром - у 0,8-1% больных.

Тяжелое отравление отличается глубоким расстройством сознания (кома). В 24,6% коматозное состояние приводит к нарушению внешнего дыхания смешанного типа (механическое и центральное нарушение). ХЛС наблюдается только после выхода из коматозного состояния и протекает вначале по центральному типу, переходя в периферический тип ХЛС. Судорожный синдром отмечается у 6% больных. Характерным является наличие ПКЭ с расширением комплекса QRS до 0,11-0,12 и более сек. вплоть до полной поперечной блокады, сопровождающейся брадикардией, что является неблагоприятным прогностическим признаком. Отмечается также клиническая картина экзотоксического шока.

Осложнения следует рассматривать с двух позиций - токсикогенной и соматогенной стадий. Для первой характерны экзотоксический шок, ПКЭ, нарушение дыхания, судороги, которые можно охарактеризовать как клинические проявления тяжелого отравления антидепрессантами. В соматогенной стадии чаще всего наблюдаются трахеобронхит, пневмония, отек головного мозга, миоренальный синдром с острой почечной недостаточностью. Частота развития этих осложнений будет зависеть от того, насколько быстро пострадавший был госпитализирован, обследован, начато адекватное лечение.

Непосредственной причи­ной смерти являются: в токсикогенной стадии – ПКЭ с угрожающим жизни нарушением внутрисердечной проводимости, фибрилляция желудоч­ков, экзотоксический декомпенсированный шок, эпилептический статус с гипертермией, нарушение дыхания (чаще по смешанному типу). Поэтому, при подозрении или установленном диагнозе отравления антидепрессантами больному обязательно необходимо провести ЭКГ исследование, в случае отравления средней и тяжелой степени обеспечить круглосуточным мониторированием сердечной деятельности, артериального давления и поместить в отделение/палату реанимации и интенсивной терапии до восстановления сознания, нормализации ЭКГ (комплекс QRS должен быть менее 0,1 сек.), при наличии самостоятельного адекватного дыхания.

В соматогенной стадии причиной смерти может быть сердечно-сосудистая недостаточность, дыхательная недостаточность на фоне тяжелых воспалительных изменений, сепсиса, отека головного мозга, острого эндотоксикоза, полиорганной недостаточности вследствие позиционной травмы, миоренального синдрома.