Примечание. МС — миелосупрессия. 16 page

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

• Инфекционный мононуклеоз может сочетаться с увеличением селезёнки, повышением температуры тела, появлением изменённых лимфоцитов (большие, с широкой каймой цитоплазмы, могут быть приняты за бла-сты) на фоне характерных признаков (цикличность заболевания, ангина, желтуха, кардиопатия, мононуклеары в крови, положительная серологи­ческая реакция на вирус Эпстайна—Барр).

• ВИЧ-инфекция. Генерализованная лимфаденопатия характерна для ВИЧ-инфекции. Окончательный диагноз ВИЧ-инфекции ставят при наличии в крови вирусных маркёров.

• Панцитопения — ведущий лабораторный признак при апластической ане­мии. Характерная морфологическая картина костного мозга — замеще­ние кроветворной ткани жировой, снижение клеточности, отсутствие бластов. В анамнезе возможен приём Л С (токсических веществ), вы­зывающих аплазию. Панцитопения может быть вызвана аутоиммунны­ми процессами, связанными, например, с СКВ. При соответствующих синдромах (поражение кожи, почек, сердечно-сосудистой системы) в

Гемобластозы 889

крови находят волчаночные клетки. Панцитопения характерна для вита­мин В12-дефицитной анемии. В анамнезе — сопутствующая патология, операции на ЖКТ. В клинической картине три ведущих синдрома — анемия, трофические нарушения, фуникулярный миелоз. В перифе­рической крови и в костном мозге — мегалобласты. Положительный эффект от терапии витамином Bi₂, фолиевой кислотой.

• Лейкемоидные реакции — значительное повышение количества лейко­цитов со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Причиной лейкемо-идных реакций могут быть тяжёлые воспалительные заболевания, при­менение некоторых медикаментов (преднизолон). В отличие от острых лейкозов, лейкемоидных реакций бластного типа не бывает.

Лечение острого лейкоза

Лечение острого лейкоза проводят в условиях специализированного гемато­логического или онкологического отделения при наличии изоляторов (боксов), реанимационного оборудования, отделения переливания крови.

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ

• Специфическая химиотерапия направлена на достижение и закрепление ремиссии заболевания, состоит из нескольких этапов, различна для лим-фобластного и миелобластного лейкозов. Расчёт доз производят на пло­щадь поверхности тела по таблице Дюбуа с учётом массы тела и роста.

• Сопутствующая терапия. Её проводят для борьбы с инфекциями, обу­словленными агранулоцитозом, для снижения интоксикации при лизи­се опухолевого субстрата, для уменьшения побочных токсических эффектов химиотерапевтических препаратов.

• Заместительная терапия необходима при угрожающей тромбоцитопении, тяжёлой анемии, нарушениях свертывания крови.

• Трансплантация стволовых кроветворных клеток или костного мозга.

ХИМИОТЕРАПИЯ

Начинать лечение химиотерапевтическими препаратами до установления типа (лимфобластный, миелобластный) и варианта острого лейкоза нельзя.

Острый лимфобластный лейкоз

Выделяют группы стандартного и высокого риска ОЛЛ (за исключением варианта В-клеточного ОЛЛ, который лечат по иной программе).

К группе стандартного риска относят больных с общим пре-пре-В-, пре-В-и Т-клеточным ОЛЛ в возрасте от 15 до 35 лет и от 51 до 65 лет, не лечившихся по поводу данного заболевания ранее; с числом лейкоцитов менее 30 • 10⁹/л; при получении ремиссии в течение 28 дней терапии.

К группе высокого риска относят больных с ранним пре-пре-В-клеточным ОЛЛ, билинейным (лимфобластным и Ph+) острым лимфобластным лейкозом в возрасте от 15 до 50 лет; общим пре-пре-В-, пре-В- и Т-клеточным ОЛЛ в возрасте от 35 до 50 лет; при обнаружении t(9;22), экспрессии миелоидных маркёров на лимфобластах; с числом лейкоцитов более 30 • 10⁹/л; при отсут­ствии ремиссии на 28-й день терапии.

ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 66

Стандартный риск

• Индукция ремиссии. Используют комбинации винкристина в разовой до­зе 1,4 мг/м² (не выше 2 мг) в/в еженедельно, преднизолона в дозе 60 мг/м² внутрь ежедневно, даунорубицина (рубомицин) в дозе 45 мг/м² в/в ежене­дельно, 5000 ЕД L-аспарагиназы в/в, циклофосфамида в дозе 600 мг/м² в/в, цитарабина в дозе 75 мг/м² в/в 3 раза в неделю, меркаптопурина в дозе 60 мг/м² внутрь и шести люмбальных пункций с интратекальным введе­нием 15 мг метотрексата, 30 мг преднизолона и 30 мг цитарабина.

• Консолидацию (закрепление) ремиссии проводят в течение 5 дней на 13, 17-й и, после проведения реиндукции, на 31, 35-й неделе лечения. Применяют два препарата — этопозид (вепезид) 120 мг/м² в/в и цитарабин 75 мг/м² в/в.

• Реиндукцию ремиссии проводят с 21-й по 26-ю неделю лечения и далее через 3 мес после последнего курса консолидации с интервалом 3 мес в течение 2 лет. Препараты и их дозы аналогичны применяемым при индукции ремиссии.

• Поддерживающую терапию проводят метотрексатом в дозе 20 мг/м² в/в и меркаптопурином в дозе 60 мг/м² внутрь через 3—4 нед после последнего курса консолидации в течение 2 лет.

Высокий риск

Лечение группы высокого риска отличается тем, что после стандартной ин­дукции ремиссии проводят жесткую консолидацию двумя 7-дневными курсами RACOP с интервалом 4—5 нед [даунорубицин (рубомицин) 45 мг/м² в/в, цита­рабин 100 мг/м² в/в, циклофосфамид 400 мг/м² в/в, винкристин 1,4 мг/м² в/в, но не более 2 мг и преднизолон 40 мг/м² внутрь)]. После окончания консоли­дации и оценки результатов в зависимости от получения (А) или отсутствия (В) ремиссии проводят постконсолидационную терапию, включающую:

(А). Протокол лечения стандартного риска, начиная с 6-недельной реиндук­ции, с последующими двумя курсами поздней консолидации вепезидом и цитарабином, постоянная поддерживающая терапия меркаптопурином и метотрексатом, прерываемая 6-недельными курсами реиндукции, проводи­мыми с интервалом 3 мес в течение 2 лет.

(В). Ротирующие курсы RACOP, СОАР (циклофосфамид 400 мг/м² в/в, вин­кристин 1,4 мг/м² в/в, цитарабин 60 мг/м² в/в, преднизолон 40 мг/м² внутрь) и СОМР (циклофосфамид 1000 мг/м² в/в, винкристин 1,4 мг/м² в/в, мето­трексат 12,5 мг/м² в/в дважды и преднизолон 100 мг внутрь). Поддержива­ющая терапия не проводится.

Полихимиотерапия В-клеточного, пре-В-клеточного, Т-клеточного ОЛЛ и лимфосаркомы отличается тем, что при лечении этих форм используют вы­сокие дозы метотрексата (1500 мг/м²), циклофосфамида (1000 и 1500 мг/м²), L-аспарагиназы (10 000 ME). При Т-клеточном ОЛЛ и лимфосаркоме проводят облучение средостения в суммарной дозе 20 Гр.

Острый миелобластный лейкоз

Программа «7+3» — «золотой стандарт» полихимиотерапии острых мие­лобластных лейкозов.

• Индукция ремиссии. Цитарабин 100 мг/м² в/в капельно каждые 12 ч в течение 7 дней, даунорубицин (рубомицин) в разовой дозе 60 мг/м² в/в через 2 ч после введения цитарабина в течение 3 дней. Проводят два курса.

Гемобластозы

• Консолидация ремиссии — два курса «7+3».

• Поддерживающая терапия курсами «7+3» с интервалом 6 нед в течение года с заменой рубомицина на тиогуанин в дозе 60 мг/м² 2 раза в день внутрь.

При гиперлейкоцитозе выше 100- 10⁹/л перед началом индукционных курсов показана терапия гидроксикарбамидом в дозе 100—150 мг/кг до снижения ко­личества лейкоцитов ниже 50- 10⁹/л. Если на фоне гиперлейкоцитоза развива­ются спутанность сознания, одышка, на рентгенограмме выявляют усиление сосудистого рисунка лёгких (признак «лейкоцитарных стазов»), необходимо проведение 2—4 сеансов лейкофереза.

Полную ремиссию констатируют при наличии в пунктате костного мозга ме­нее 5% бластных клеток при количестве нейтрофилов в периферической крови не менее 1,5- 10⁹/л и тромбоцитов не менее 100- 10⁹/л. Первую контрольную пункцию проводят на 14—21-й день после первого индукционного курса.

Профилактику нейролейкемии проводят только при острых лимфобластных, миеломонобластном и монобластном лейкозах, а также при всех формах остро­го миелоидного лейкоза с гиперлейкоцитозом. Она включает периодическое интратекальное введение трёх препаратов (см. выше протокол лечения ОЛЛ) и краниальное облучение в суммарной дозе 2,4 Гр.

Острый промиелобластный лейкоз. Одним из важнейших достижений ге­матологии в последнее десятилетие стало обнаружение дифференцирующего эффекта дериватов ретиноевой кислоты на бластные клетки острого промие-лобластного лейкоза. Появление коммерчески доступного препарата all-транс-ретиноевой кислоты (ATRA) кардинально изменило судьбу больных с этой формой миелобластного лейкоза: из прогностически наименее благоприятно­го он превратился в наиболее курабельный. ATRA принимают внутрь в дозе 45 мг/м² в два приема за 4 дня до первого индукционного курса «7+3» и до достижения полной ремиссии (но общей продолжительностью не более 90 дней). Такая терапия позволяет получить 85—96% ремиссий и пятилетнюю выживаемость у 78% больных. ATRA при остром промиелобластном лейкозе применяют только при цитогенетическом обнаружении транслокаций t(15;17) и, в меньшей степени, t(l 1;17). При их отсутствии или других вариантах транс­локаций all-транс-ретиноевая кислота не эффективна.

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ СОПРОВОДИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

Лабораторные и инструментальные методы исследования

• Обязательные анализы: общий анализ крови: уровень НЬ, количество лей­коцитов, лейкоцитарная формула, количество тромбоцитов — 2—3 раза в неделю (при нарастающей цитопении чаще); биохимический анализ крови, ЭКГ — ежемесячно, ЭхоКГ (фракция изгнания) — перед началом химиотерапии и перед каждым следующим курсом.

• Частота исследований увеличивается в зависимости от показаний (нара­стающая цитопения, нарушение функций почек, печени, сердечная недо­статочность и т.д.).

Профилактика инфекций — главное условие выживания пациентов с ней-тропенией, возникшей вследствие химиотерапии.

• Необходимы полная изоляция пациента при количестве лейкоцитов менее 1000, строгий санитарно-дезинфекционный режим: частые влажные убор­ки с антисептическими средствами (до 4—5 раз в сутки), проветривание и

ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 66

кварцевание палат с экранизацией больного, использование одноразового инструментария, стерильной одежды медицинским персоналом, масок, по возможности — кондиционирование боксов ламинарными потоками стерильного воздуха.

• При повышении температуры тела проводят клиническое и бактериоло­гическое исследования и немедленно начинают лечение комбинациями антибиотиков широкого спектра действия: цефалоспоринами, амино-гликозидами, полусинтетическими пенициллинами, меропенемом (ме-ронем), имипенемом+циластатином (тиенам). При вторичных подъёмах температуры тела, возникших после лечения антибиотиками, обычно эмпирически назначают противогрибковые средства (флуконазол, ам-фотерицин В). При пневмоцистных пневмониях применяют ко-тримок-сазол (бисептол) в дозе 240 мг/кг в/в, при цитомегаловирусных инфек­циях — ганцикловир.

• Для профилактики и лечения нейтропении можно назначить препараты гранулоцитарного [филграстим (нейпоген)] и гранулоцитарно-макрофа-гального [ленограстим (граноцит)] колониестимулирующих факторов. При острых миелобластных лейкозах эти препараты относительно про­тивопоказаны.

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

• Трансфузия эритроцитной массы. Показания: содержание НЬ менее 70 г/л при клинических проявлениях анемии (одышка, сердцебиение в покое).

• Трансфузия тромбоцитной массы или тромбоконцентрата. Показания: кровоточивость на фоне содержания тромбоцитов менее 20- 10⁹/л.

• Трансфузии компонентов крови совершаются всегда по жизненнным по­казаниям.

Трансплантация стволовых клеток крови или костного мозга

Трансплантация стволовых клеток крови или костного мозга — метод выбо­ра при прогностически неблагоприятных острых лейкозах в первой ремиссии, во второй и последующих ремиссиях острых лейкозов и при неполных ремис­сиях (бластоз в костном мозге не более 20%) — аллогенная трансплантация.

Оптимальный донор — однояйцевый близнец или сибс. Чаще используют доноров с 35% совпадением по Аг HLA. При отсутствии совместимых доноров используют аутотрансплантацию костного мозга, взятого в период ремиссии. Сегодня трансплантация стволовых клеток опережает применение трансплан­тации костного мозга.

Главное осложнение — реакция «трансплантат против хозяина». Развивается вследствие пересадки Т-лимфоцитов донора, распознающих Аг реципиента как чужеродные и вызывающих иммунную реакцию против них. Острая реакция развивается в течение 7—100 дней после трансплантации, отсроченная — че­рез 6—12 мес. Основные органы-мишени — кожа (дерматит), ЖКТ (диарея) и печень (токсический гепатит). Для лечения реакции «трансплантат против хозяина» применяют циклоспорин в дозе 3 мг/кг/сут до купирования клини­ческих проявлений с постепенной последующей отменой препарата (не более 25% дозы препарата в неделю). На течение посттрансплантационного периода влияют также подготовительные схемы лечения, развитие интерстициальной пневмонии, контаминированность конкретного больного вирусами гепатитов, цитомегаловирусом, вирусом Эпстайна—Барр.

Гемобластозы

ПРОГНОЗ

Острый лимфобластный лейкоз

У детей в 95% случаев и более наступает полная ремиссия. У 70—80% боль­ных детей болезнь не проявляется в течение 5 лет, их считают здоровыми. При возникновении рецидива в большинстве случаев можно достичь второй полной ремиссии. Больные со второй ремиссией — кандидаты на трансплантацию костного мозга с вероятностью долговременного выживания 35—65%. Взрослые редко болеют OJIJI. Длительной ремиссии (более 5 лет) удаётся достичь в 15— 25% случаев.

Острый миелобластный лейкоз

Полной ремиссии при большинстве вариантов острого миелобластного лейко­за удаётся добиться у 60—70% больных. При различных постиндукционных схемах средняя длительность ремиссии 12—15 мес; у 25—35% больных нет рецидивов в течение 24 мес, часть из них достигает стойкой ремиссии («излечивается»).

Прогностически неблагоприятные признаки

Мужской пол и возраст старше 50 лет. Мегакариобластный и эритробласт-ный тип острого миелоидного лейкоза. Ph-позитивный острый лимфолейкоз. В дебюте — гиперлейкоцитоз свыше 50 • 10⁹/л, тромбоцитопения менее 50 • 10⁹/л, нейролейкемия. Предшествующее неадекватное лечение («предлеченность»). Отсутствие ремиссии на 28-й день индукции.

Возможные исходы острых лейкозов

• Смерть больного. Причины смерти при острых лейкозах — нейролейкемия, геморрагический синдром (ДВС), почечная недостаточность (при синдроме лизиса опухоли), сердечная недостаточность, инфекционные осложнения (сепсис), острая надпочечниковая недостаточность (вследствие их истоще­ния при резкой отмене длительно применяемых глюкокортикоидов).

• Ремиссия заболевания в течение 5 лет от завершения курса индукци­онной терапии. Различают клиническую, клинико-гематологическую, цитогенетическую (молекулярную) ремиссию. Клиническая — сохра­нение гематологических изменений (повышенное содержание бластов, лимфоцитоз) при отсутствия клинических проявлений; клинико-гема-тологическая — отсутствие клинических и лабораторных признаков за­болевания. Цитогенетическая ремиссия — отсутствие цитогенетических нарушений, определяемых до начала терапии.

• Выздоровление — о полном выздоровлении говорят при отсутствии реци­дива в течение 5 лет после завершения полного курса терапии.

• Рецидив заболевания может быть ранним и поздним: ранний — во время лечения, поздний — после проведённого лечения.

Хронические лимфолейкозы

Хронический В-клеточный лимфолейкоз (В-ХЛЛ) — опухоль из CD5+-по­зитивных В-клеток, первично поражающая костный мозг. Сегодня известно как минимум два биологически различных типа В-ХЛЛ: В-ХЛЛ, субстратом

894 ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 66

которого являются клетки Т-независимого пути дифференцировки, и В-ХЛЛ, субстратом которого являются В-клетки памяти Т-зависимого пути дифферен­цировки. В последнем случае течение заболевания более доброкачественное. Бо­лезнь нередко носит наследственный характер. Частота заболеваемости варьирует в различных географических регионах и этнических группах, но болеют в ос­новном пожилые; В-ХЛЛ составляет около 25% всех лейкозов, встречающихся в пожилом возрасте. Детская заболеваемость казуистична. У молодых заболевание протекает с явными признаками злокачественности, молодой возраст считается одним из признаков плохого прогноза. Мужчины болеют вдвое чаще женщин.

Патогенез

На уровне предшественника В-клетки происходит хромосомная аберрация, приводящая или к трисомии хромосомы 12 или к структурным нарушени­ям хромосом 6, 11, 13 или 14. Патологические клетки дифференцируются до уровня рециркулирующих В-клеток или В-клеток памяти. Их нормаль­ные клеточные аналоги — длительноживущие, иммунологически ареактивные, митотически пассивные В-клетки Т-независимого пути дифференцировки и В-клетки памяти соответственно. Последующие деления генетически неста­бильных лимфоцитов могут привести к появлению новых мутаций и соот­ветственно новых биологических свойств, т.е. субклонов. Клинически это проявляется в появлении симптомов интоксикации, трансформации ХЛЛ в злокачественную и агрессивную лимфоидную опухоль, что наблюдается (по сравнению с другими лимфомами) крайне редко, в 3% случаев. Болезнь иногда сопровождается появлением моноклонального IgM или IgG.

Классификация

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) подразделяют на В- и Т-формы.

Хронический В-клеточный лимфолейкоз (В-ХЛЛ) по А. И. Воробьёву (2000 г.) разделяют на доброкачественную, прогрессирующую, опухолевую, селезёночную, абдоминальную, костномозговую, пролимфоцитарную, лимфоплазмоцитар-ную формы.

СТАДИИ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Лимфоцитоз

Стадия 0 ХЛЛ ограничена лимфоцитозом, прогноз в целом благоприятный (средняя продолжительность жизни 10—12 лет).

Присоединение клинических проявлений

Стадия I — лимфаденопатия (увеличиваются лимфатические узлы верхней половины тела, в основном шейные, надключичные и подмышечные, тестова-той консистенции).

Стадия II — спленомегалия, прогноз хуже (пациенты обычно живут 4-7 лет).

Возникновение аутоиммунной патологии

Стадия III — аутоиммунная гемолитическая анемия. Стадия IV — аутоиммунная тромбоцитопения.

Гематологические симптомы утяжеляют прогноз (длительность жизни па­циентов составляет менее 18 мес).

Гемобластозы

Другие симптомы

• Анемический, геморрагический синдромы обусловлены поражением кост­ного мозга и появлением AT к эритроцитам и тромбоцитам.

• Инфекционные осложнения обусловлены гипогаммаглобулинемией, нару­шениями клеточного звена иммунитета, миграции и хемотаксиса грануло-цитов. Часто отмечаются бактериальные, грибковые и вирусные инфекции.

• Аллергические реакции немедленного типа на прививки, укусы комаров.

ДОБРОКАЧЕСТВЕННАЯ ФОРМА ХЛЛ

В анализах крови — очень медленное, заметное лишь на протяжении 2—3 лет нарастание лейкоцитоза. Лимфатические узлы, селезёнка могут быть нормаль­ных размеров либо незначительно увеличены; консистенция эластическая; раз­меры с годами не меняются. Размер опухолевых лимфоцитов 10—12 мкм, форма их округлая или овальная. Ядро округлое или овальное. Хроматин гомогенный, разделён светлыми бороздами, цитоплазма неширокая, светло-голубая. Характе­рен очаговый тип роста опухоли в костном мозге (вспомогательный признак). Определённых сведений о перерождении в злокачественную опухоль нет.

ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ ФОРМА ХЛЛ

Начинается так же, как и доброкачественная форма. Несмотря на сохра­няющееся хорошее самочувствие, размеры лимфатических узлов и лейкоцитоз нарастают. Первыми обычно увеличиваются шейные и надключичные лимфа­тические узлы, затем — подмышечные. Консистенция лимфатических узлов тестоватая. Селезёнку вначале не удаётся пропальпировать, в дальнейшем её размеры увеличиваются. Цитологическая характеристика лимфоцитов перифе­рической крови и костного мозга: хроматин конденсированный, его глыб-ки по плотности соответствуют таковым в сегментоядерных нейтрофилах, тёмные зоны перемежаются со светлыми («горы и долины» географической карты). Трепанобиопсия показывает диффузный или диффузно-интерсти-циальный рост опухоли в костном мозге. Перерождается в злокачественную опухоль в 1—3% случаев.

ОПУХОЛЕВАЯ ФОРМА ХЛЛ

Характерны очень большие, образующие плотные конгломераты лимфа­тические узлы, что помогает дифференцировать опухолевую форму ХЛЛ от прогрессирующей и от лимфомы из клеток мантийной зоны. Первыми уве­личиваются шейные и подмышечные лимфатические узлы. Лейкоцитоз, как правило, невысокий (до 50- 10⁹/л), нарастает в течение нескольких недель или месяцев. Тип роста опухоли в трепанате диффузный. В мазках костного мозга опу­холь представлена зрелыми лимфоцитами. В лимфатических узлах опухоль пред­ставлена диффузными разрастаниями однотипных клеток со светлыми ядрами. В отпечатках лимфатических узлов субстрат опухоли составляют лимфоидные клетки типа лимфоцитов и пролимфоцитов.

АБДОМИНАЛЬНАЯ ФОРМА ХЛЛ

Клиническая картина и динамика анализов крови напоминают опухолевую форму, но на протяжении нескольких месяцев и лет рост опухоли ограничен почти исключительно лимфатическими узлами брюшной полости, когда они

ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 66

занимают максимальный объем брюшной полости, инвалидизируя больного. Иногда вовлекается селезенка. В трепанате — диффузная пролиферация. Аб­доминальную форму ХЛЛ дифференцируют с лимфосаркомами.

СЕЛЕЗЁНОЧНАЯ ФОРМА ХЛЛ

Лимфоцитоз нарастает на протяжении нескольких месяцев. Селезенка зна­чительно увеличена, плотная при нормальных или незначительно увеличенных периферических и абдоминальных лимфатических узлах. Селезёночную форму ХЛЛ дифференцируют с лимфомой из клеток маргинальной зоны селезёнки.

ПРОЛИМФОЦИТАРНАЯ ФОРМА ХЛЛ

В анализах крови абсолютный лимфоцитоз. В мазке крови преобладают пролимфоциты. Селезёнка обычно увеличена, лимфаденопатия умеренная. Пролимфоцитарной форме иногда сопутствует моноклональная секреция Ig (обычно IgM). Дифференциальный диагноз проводят с Т-клеточной формой хронического пролимфоцитарного лейкоза.

КОСТНОМОЗГОВАЯ ФОРМА ХЛЛ

Костномозговая форма ХЛЛ встречается очень редко. Субстрат опухоли в трепанате представлен диффузными разрастаниями зрелых лимфоцитов с гомо­генным ядерным хроматином, полностью или почти полностью вытесняющих нормальный костный мозг. Эта форма ХЛЛ характеризуется прогрессирующей панцитопенией. Лимфатические узлы и селезёнка не увеличены. Курсовая поли­химиотерапия по программе VAMP позволяет добиваться ремиссии.

ОБЩИЕ ПРИЗНАКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО ПЕРЕРОЖДЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЛИМФОЛЕЙКОЗОВ

Злокачественное перерождение хронических лимфолейкозов проявляется чаще всего разрастаниями крупных атипичных клеток в лимфатических узлах, селезёнке, печени, коже и других органах. В мазках-отпечатках из таких очагов видны грубо анаплазированные опухолевые клетки, часто с волокнистой, или гранулированной, или гомогенной, реже — с бластной структурой ядерного хроматина. При этом основная масса лимфоцитов в крови и костном мозге может оставаться морфологически зрелой. Более редкий вариант злокачествен­ного перерождения хронического лимфолейкоза — появление в костном мозге и крови бластных клеток с чертами атипизма и полиморфизма. При злокаче­ственном перерождении хронического лимфолейкоза эффект монотерапии ис­чезает, а интенсивная полихимиотерапия сопровождается, как правило, лишь частичным и непродолжительным уменьшением массы опухоли.

ДИАГНОСТИКА

Общий анализ крови и микроскопия

Лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз. Количество лимфоцитов может превышать 5 • 10⁹/л, достигая 600 • 10⁹/л. Лимфоциты малые, округлой формы, цитоплазма узкая, слабобазофильная, ядро округлое, хроматин крупноглыб-чатый. Характерный признак — тени Боткина—Гумпрехта (полуразрушенные ядра лимфоцитов), нормоцитарная нормохромная анемия, ретикулоцитоз, тром­боцитопения (рис. 66-8 на вклейке).

Гемобластозы

Иммунофенотипирование

Помимо общих Аг В-лимфоцитов (CD79a, CD 19, CD20 и CD22), опухоле­вые клетки при ХЛЛ экспрессируют Аг CD5 и CD23. Характерна слабая экс­прессия поверхностного IgM, sIgD^+/_. Аг CD10 при ХЛЛ не экспрессируются.

Биохимический анализ крови

Признаки гемолиза: непрямая гипербилирубинемия, увеличение уровня ЛДГ, гемоглобинемия, иногда парциальная красноклеточная аплазия (костного мозга).

Иммунохимический анализ крови, мочи

Часто снижено содержание всех классов Ig. В некоторых случаях опреде­ляют секрецию моноклонального иммуноглобулина, чаще IgM, в моче белок Бене-Джонса.

Пункция костного мозга

Лимфоцитоз вплоть до тотальной лимфатической метаплазии костного моз­га, при аутоиммунном гемолизе — расширение красного ростка, изредка пар­циальная красноклеточная аплазия (костного мозга)

Цитогенетический анализ опухолевых клеток

В половине случаев ХЛЛ выявляют одну из указанных аномалий: трисомию 12, делецию llq, 13q, 14q, 6q, 16р.

Серологические исследования

Прямая проба Кумбса и ELISA: при аутоиммунном гемолизе — положи­тельная проба Кумбса, выявление антиэритроцитарных IgG на эритроцитах. При сопутствующей аутоиммунной тромбоцитопении выявляют антитром-боцитарные AT.

Диагноз ХЛЛ

Диагноз ХЛЛ устанавливают на основании абсолютного лимфоцитоза, пред­ставленного зрелыми клетками в мазке периферической крови. Подтвер­ждающие данные — инфильтрация костного мозга зрелыми лимфоцитами, увеличение селезёнки и лимфаденопатия. Завершает диагноз иммунофено-типическое подтверждение моноклональной пролиферации лимфоцитов и нередко секреции моноклонального иммуноглобулина.

ЛЕЧЕНИЕ

Радикальных методов терапии нет, хотя современная медицина к этому предпринимает попытки. На ранней стадии болезни при стабильном лейко­цитозе, не превышающем 20—30- 10⁹/л, лечение не проводят, показано только наблюдение, периодический (раз в 3—6 мес) контроль анализа крови. Критерий «спокойного» (практика «wait and watch» — терапия «ждать и наблюдать») те­чения болезни — длительный период удвоения лейкоцитов, отсутствие лимфа-денопатии. Показания к началу лечения: появление В-симптомов (лихорадка, похудание, потливость, в отличие от отсутствия этих признаков, что обознача­ется А-симптомами), нарастание лейкоцитоза выше 50- 10⁹/л, увеличение лим­

898 ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 66

фатических узлов, появление гепатоспленомегалии, аутоиммунных феноменов, учащение и тяжесть инфекционных осложнений, трансформация в злокаче­ственную лимфоидную опухоль.

Специфическая химиотерапия

• Глюкокортикоиды. Монотерапия глюкокортикоидами при ХЛЛ показана только в случаях тяжёлых аутоиммунных осложнений, поскольку они усу­губляют имеющийся иммунодефицит и могут стать причиной фатальных септических осложнений. Применяют преднизолон 60—90 мг/сут.

• Алкилирующие химиотерапевтические средства (например, хлорамбуцил, циклофосфамид). Применяют при прогрессирующей, опухолевой и про-лимфоцитарной формах. Хлорамбуцил назначают по 5—10 мг 1—3 раза в неделю. Циклофосфамид применяют внутрь по 200—400 мг ежедневно, курсовая доза 8—12 г. Перерыв между курсами 2—4 нед.

• Аналог пурина (флударабин) — высокоактивный препарат при ХЛЛ, при­водит к ремиссиям у больных с тяжёлой прогрессирующей и опухолевой формами. Применяют при отсутствии эффекта от лечения хлорамбуци-лом, неплохой эффект- препарат даёт и при аутоиммунных феноменах. Флударабин назначают в дозе 25 мг/м² в/в в течение 30 мин 5 дней подряд. Число курсов 6—10.

• Полихимиотерапевтические схемы. При устойчивости к алкилирующим средствам также назначают комбинацию препаратов по программе СОР, включающую циклофосфамид (750 мг/м² в/в в 1 день), винкристин (1,4 мг/м² в/в в 1 день), преднизолон в дозе 40 мг/м² внутрь в течение 5 дней. Другие полихимиотерапевтические схемы — CVP (винбластин 10 мг/м² вместо винкристина), CHOP (СОР + доксорубицин 50 мг/м²). Последнюю схему применяют в случаях озлокачествления опухоли, но эффект невелик.

• Новые методы лечения: терапевтические моноклональные AT — rituximab (мабтера), campath 1 и их интеграция в полихимиотерапевтические схемы.

Лучевая терапия

Лучевая терапия — один из основных методов лечения лимфатических опухолей.

Высокодозную терапию с последующей аутологичной или аллогенной транс­плантацией стволовых клеток крови или костного мозга можно проводить у соматически сохранных больных моложе 50—60 лет с факторами плохого прогноза (см. ниже).

Спленэктомия

Спленэктомия — один из основных методов купирования панцитопении — показана при аутоиммунных осложнениях. Служит методом выбора при се­лезёночной форме ХЛЛ. Учитывая подверженность таких больных инфекцион­ным осложнениям и высокую вероятность возникновения тяжёлых инфекций, вызываемых капсулообразующей флорой, рекомендовано предварительно про­водить вакцинацию антипневмококковой вакциной. Реально это используется при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре.

Сопроводительная терапия

Сопроводительная терапия рассмотрена в разделе «Острый лейкоз» (подраз­дел «Общие принципы сопроводительной терапии»).

Гемобластозы

ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ

Продолжительность жизни больного XJIJI зависит от стадии и течения забо­левания. Большинство больных ХЛЛ живут 3—5 лет с момента постановки диа­гноза. Факторы плохого прогноза: множественные хромосомные нарушения, быстрая прогрессия заболевания, тяжёлые аутоиммунные феномены, молодой возраст. При медленном течении заболевания («мягкая» форма) продолжитель­ность жизни составляет более 10 лет (при стадии 0—12 лет или более). При­чиной смерти больных практически всегда становятся тяжёлые инфекционные осложнения или сопутствующая патология, не связанная с ХЛЛ.