Примечание. МС — миелосупрессия. 15 page

Объективно. При осмотре обращает на себя внимание желтушность кожных покровов на общем бледном фоне, иктеричность склер. Тахипноэ (36 в ми­нуту). В лёгких дыхание проводится по всем полям, хрипов нет. Тоны сердца приглушены. Живот мягкий, пальпируется селезёнка у края рёберной дуги; печень выступает из-под края рёберной дуги на 2 см, болезненная. Стул и диурез не нарушены. Был сделан общий анализ крови — нормохромная анемия (эритроцитов 2,1 • 10¹²/л, НЬ 60 г/л). При микроскопии выявлены пойкилоци-тоз, «монетные столбики».

Предварительный диагноз: гемолитическая анемия.

Результаты дополнительных исследований (билирубинемия, повышение ЛДГ, уробилинурия, гемоглобинурия) подтвердили гемолиз. Проведены дифферен-цировочные тесты — осмотическая резистентность эритроцитов не изменена, проба Кумбса положительная.

Таким образом, на основании анамнеза заболевания, лабораторных данных и пробы на выявление AT к эритроцитам поставлен окончательный диагноз: аутоиммунная гемолитическая анемия, острое течение.

Лечение. Возможно, гемолиз в данном случае индуцирован бактериальной инфекцией, либо антибиотиками, или сочетанным воздействием двух факто­ров. Перед началом лечения была отменена вся предыдущая терапия. При поступлении дан парацетамол; с заместительной целью, учитывая тяжёлое со­стояние больной, проведена трансфузия отмытых эритроцитов по 250 мл, на следующий день процедура повторена. Назначен преднизолон по 60 мг/сут (1 мг/кг) внутрь. На 3-й день уровень НЬ поднялся до 73 г/л, состояние улучши­лось, исчезла одышка. После 8 дней гормонотерапии, учитывая быструю поло­жительную динамику, преднизолон решено постепенно отменить. На 14-й день пребывания в стационаре больная выписана в удовлетворительном состоянии. Из клинических признаков заболевания сохранялись незначительная бледность кожи, гепатомегалия. Уровень НЬ при выписке 118 г/л.

Рекомендовано наблюдение гематологом по месту жительства в течение 3 мес.

В данной клинической ситуации первые проявления АИГА можно было ошибочно принять за обострение фонового заболевания (острой пневмонии), так как для обоих состояний характерны одышка, повышение температуры

878 ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 65

АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Апластические анемии — группа патологических состояний, характеризу­ющихся панцитопенией, уменьшением клеточности (абсолютного содержания клеток) костного мозга при содержании бластов менее 5%. Термин «анемия» в данном случае неточно отражает суть патологического процесса, потому, что помимо уменьшения содержания эритроцитов в крови и костном мозге, умень­шается количество и других клеточных элементов. Апластические анемии требуют чёткого отличия от гемобластозов и терапии у специалистов, ори­ентированных в данной патологии. Терапию преднизолоном не назначать.

Апластические анемии подразделяют на врождённые (анемия Фанкони), при­обретённые, идиопатические (причина заболевания неясна). Обычно причину заболевания выявить не удаётся, поэтому ставят диагноз идиопатической апла-стической анемии. В остальных случаях этиологическими факторами могут быть:

• воздействие химических веществ (бензол, соединения свинца, пестициды, токсины);

• воздействие ЛС [хлорамфеникол (часто), стрептомицин, пенициллины, тетрациклины, сульфаниламиды, фенитоин (часто), амфотерицин В, карби-мазол, противодиабетические средства, фенилбутазон (часто), ацетилсали­циловая кислота, индометацин, соединения золота (часто), пеницилламин, препараты висмута];

• аутоагрессия и появление AT к кроветворным клеткам;

• воздействие радиоактивного излучения;

• инфекционные заболевания (вирусные гепатиты В и С, инфекцион­ный мононуклеоз, цитомегаловирусная и редко PV В19-инфекция, ту­беркулёз);

• другие заболевания (тимома, лимфома, хронический лимфобластный лейкоз);

• фоновые генетические синдромы (врождённый дискератоз, синдром Дауна).

Причина анемии Фанкони — генетические аномалии. Известно не менее четырёх генов, мутация любого из которых ведёт к развитию врождённой апла-стической анемии.

ПАТОГЕНЕЗ

Во всех случаях апластической анемии основной патогенетический меха­низм — нарушение созревания частично детерминированной стволовой клетки в результате генетических нарушений, воздействий некоторых веществ, иммун­ной реакции. Количество стволовых клеток уменьшается. При трансплантации костного мозга нормальные донорские гемопоэтические клетки способны де­литься и пролиферировать в костном мозге реципиента.

тела, слабость. Наличие желтухи, спленомегалии и отсутствие физикальных симптомов пневмонии позволили правильно выставить диагноз. Устранение предполагаемого этиологического фактора позволило быстро добиться поло­жительной динамики заболевания.

Анемии

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Приобретённая анемия

Заболевание может развиваться постепенно или начинаться остро, с быстро нарастающей панцитопенией, тяжёлым геморрагическим синдромом, инфек­ционными осложнениями. Анализ крови: нормохромная анемия, содержание ретикулоцитов может быть очень низким или несколько повышенным (обычно не более 2—3%), общее число лейкоцитов и тромбоцитов снижено. В пунктате костного мозга: очень малая клеточность. В трепанобиоптате: костномозговые пространства почти целиком заполнены жиром, очаги кроветворения редки и малоклеточны. Трепанобиопсия с иммунофенотипированием клеток костного мозга необходима для точной диагностики заболевания.

Анемия Фан кон и

Начало клинических проявлений — в 5—10 лет. Характерны низкий рост, врождённые дефекты скелета (микроцефалия, возможно отсутствие лучевой кости или фаланг пальцев), аномалии мочеполовой системы (например, под­ковообразная почка), гипер- или гипопигментация кожи, умственная отста­лость. Анализ крови: макроцитарная анемия, повышено содержание HbF, отсутствует выраженная панцитопения до 3—8-летнего возраста. Характерны ломкость хромосом, дефекты репарации, повышенная чувствительность хро­мосом к диэпоксибутану, митомицину и УФО. При пункции костного мозга часто не обнаруживают изменений. На рентгенограмме: аномалии развития лучевой кости и больших пальцев кистей. УЗИ внутренних органов: пороки развития мочеполовой системы.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

При цитостатической болезни (угнетение костного мозга вследствие приёма цитостатиков) аплазия обратима, гемопоэз обычно восстанавливается самосто­ятельно. Приём колониестимулирующих факторов ускоряет процесс.

При лейкозах, миелодиспластических синдромах характерны изменения кост­ного мозга (увеличено содержание бластов, изменена морфология клеток), также характерны цитогенетические (хромосомные) изменения и наличие клеточных маркёров патологических клонов (выявляемые иммуногистохи-мическими методами).

Дефицит фолиевой кислоты или витамина B_i2 влияет на все три ростка гемопоэза. Но костный мозг в случае мегалобластной анемии всегда гиперкле­точный, содержит мегалобласты.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия характеризуется ретикулоцитозом, признаками внутрисосудистого гемолиза, положительными специфическими тестами (например, исследование мочи на гемосидерин).

ЛЕЧЕНИЕ Тактика ведения

Стационарное лечение в гематологическом отделении. При нейтропении (гранулоцитопении) показана строгая изоляция больного для предупреждения возможного инфицирования. Исключение причинных факторов (отмена ЛС). Поиск донора для трансплантации костного мозга (исследование Аг системы HLA больного и членов его семьи).

ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 65

Трансплантация стволовых клеток периферической крови или костного мозга

Трансплантация стволовых клеток периферической крови или костного моз­га — успешный метод лечения у больных моложе 20 лет даже при тяжёлом течении апластической анемии (содержание нейтрофилов <0,2 10⁹/л). Пя­тилетняя выживаемость молодых больных составляет 60—70%. Зависимым от гемотрансфузий больным (необходимость в трансфузиях возникает чаще 1 раза в месяц) абсолютно показана трансплантация костного мозга.

• Донора подбирают по Аг HLA-системы, идентичным реципиенту. Обычно донором становится брат (сестра) больного.

• До трансплантации костного мозга проводят химиотерапию. Обычно при­меняют циклофосфамид в сочетании с тотальным облучением тела (TBI, от англ. total body irradiation). С целью профилактики реакции «трансплан­тат против хозяина» назначают циклоспорин, преднизолон, азатиоприн, антилимфоцитарный глобулин.

Консервативное специфическое лечение

Консервативное специфическое лечение начинают после поступления боль­ного в стационар и подтверждения диагноза. Для больных старше 20 лет и при лёгком течении заболевания — это основной метод лечения, поскольку аллогенная трансплантация стволовых клеток не всегда выполнима. Кроме того, консервативное лечение проводят во время подбора совместимого донора.

• Иммуноглобулин антитимоцитарный (тимоглобулин). 20 мг/кг/сут в день на протяжении 5 дней в/в капельно в условиях стерильного бокса с адекватной поддерживающей терапией — компоненты крови, антибиотики, стерили­зация кишечника антибиотиками широкого спектра, противогрибковыми и противовирусными препаратами. На время проведения лечения больной обязательно должен быть госпитализирован.

• Циклоспорин в начальной дозе 5 мг/кг/сут внутрь или 3 мг/кг в/в. Далее до­зы подбирают исходя из концентрации циклоспорина в крови, определяемой ежедневно. При отсутствии эффекта в течение 4 мес препарат отменяют.

• Метилпреднизолон по 2 мг/кг/сут в/в с 1-го по 14-й день, по 1 мг/кг/сут с 15-го по 21-й день лечения.

• Колониестимулирующие факторы назначают при неэффективности тимо-глобулина или циклоспорина. Препарат выбора — молграмастим; началь­ная доза 5 мкг/кг/сут п/к до увеличения количества гранулоцитов более 1 ■ 10⁹/л. При отсутствии эффекта в течение 14 дней дозу удваивают.

• Андрогены эффективны при некоторых вариантах анемии Фанкони, при­обретённой апластической анемии, хотя случаи успешного лечения крайне редки. При отсутствии эффекта в течение 4—6 мес препарат отменяют.

Спленэктомия

Спленэктомия наиболее эффективна при нетяжёлой апластической анемии.

ОСЛОЖНЕНИЯ, ИХ ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

• Геморрагический синдром может быть проявлением самого заболевания или осложнением иммуносупрессивной терапии. С профилактической целью назначают гемостатики, ангиопротекторы. Количество тромбоци­

Анемии

тов как перед началом лечения, так и на фоне введения антитимоцитарно-го глобулина или циклоспорина должно превышать 30- 10⁹/л. При угрозе развития внутренних кровотечений на фоне тромбоцитопении показано переливание тромбоцитной массы.

• Анемический синдром. Переливают отмытые, облучённые в дозе 25 Гр эрит­роциты для поддержания НЬ на уровне 70—80 г/л.

• Лечение инфекционных осложнений, вызванных гранулоцитопенией: изо­ляция больного, туалет слизистых оболочек (чистка зубов поролоновыми щётками, полоскание растворами антисептиков), деконтаминация кишеч­ника, антибиотики широкого спектра действия (например, ципрофлоксацин 15 мг/кг/сут, цефотаксим 2—4 г/сут), противогрибковые препараты (напри­мер, амфотерицин В в/в 250—500 ЕД в сутки, орунгал 0,5—1 млн ЕД 3 раза в сутки) назначают при местных грибковых поражениях (стоматиты).

• Гемосидероз осложняет переливания крови, поэтому при определении показаний к трансфузиям следует ориентироваться на самочувствие боль­ного и клинические проявления. Например, при адаптации пациента к уровню НЬ 70 г/л переливать эритроцитнуто массу не стоит. Если частые трансфузии неизбежны, целесообразно профилактическое применение дефероксамина в дозе 0,5—1 г/сут в/в капельно.

• Сердечная недостаточность. Следует ограничить объём инфузий.

• Почечная недостаточность. Необходимо контролировать функциональное состояние почек, провести гемодиализ (по показаниям).

• Вирусные гепатиты лечат инфекционисты по общим программам.

ОЦЕНКА ЛЕЧЕНИЯ

• Полная гематологическая ремиссия: НЬ 110 г/л и более, тромбоциты более 100- 10⁹/л, гранулоциты более 1,5- 10⁹/л.

• Частичная гематологическая ремиссия: НЬ 90—110 г/л, тромбоциты 30— 100- 10⁹/л, гранулоциты 0,5-1,5 • 10⁹/л.

• Минимальный гематологический ответ: НЬ 80—90 г/л; тромбоциты 10— 20 • 10⁹/л при отсутствии необходимости в трансфузиях или сокращении частоты переливаний препаратов крови в 2 раза.

ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ

Анемия Фанкони: на фоне изолированной заместительной терапии выживае­мость не превышает 4 года. Приобретённые анемии: пятилетняя выживаемость без трансплантации костного мозга — 20—30%. Прогноз значительно благо­приятнее при лечения андрогенами (анемия Фанкони) или трансплантации костного мозга.

• Благоприятные факторы: лёгкое течение, положительный эффект кон­сервативной терапии (достижение полной или частичной ремиссии че­рез 3 мес от начала лечения), возраст больного моложе 20 лет.

• Неблагоприятные факторы: тяжёлое течение, сохраняющаяся трансфузи-онная зависимость, минимальный гематологический ответ на лечение, присоединение инфекционных осложнений.

ГЕМОБЛАСТОЗЫ

В этой главе рассмотрены лейкозы, истинная полици-темия, лимфогранулематоз и множественная миелома.

ЛЕЙКОЗЫ

Лейкоз — опухоль кроветворной системы, первич­но поражающая кроветворные клетки костного мозга. Лейкозы подразделяют на две основные группы — острые и хронические. Клеточным субстратом острых лейкозов являются бластные клетки, хронических лейко­зов — в основном зрелые элементы.

Острый лейкоз

Острый лейкоз без лечения приводит к смертельно­му исходу в течение нескольких недель или месяцев. Если проводить лечение, прогноз для детей часто благо­приятен. Острые лейкозы подразделяют на миелоидные и лимфоидные.

Хронический лейкоз

Больные живут без лечения в течение нескольких месяцев и лет. Хронические лейкозы подразделяют на миелоидные, лимфатические и мегакариоцитарные.

ЭТИОЛОГИЯ

Этиология лейкозов неизвестна.

Факторы риска

К факторам риска острых лейкозов относят иони­зирующее излучение, воздействие химических (в том числе лекарственных) веществ (бензол, продукты пере­гонки нефти, цитостатики и некоторые другие ЛС). Веро­ятность возникновения острых лейкозов среди больных, получавших цитостатическую терапию (так называемые вторичные лейкозы), повышается в сотни раз. Интер­вал до появления лейкоза после облучения составляет 5— 10 лет, а после химиотерапии — 2 года с максимумом в

Гемобластозы

течение 6-10 лет. Описаны наблюдения доминантного и рецессивного насле­дования хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), отмечена низкая заболеваемость этим лейкозом в некоторых этнических группах и повышенная в других. Чаще в этих случаях наследуется не сам лейкоз, а нестабильность генома, предрас­полагающая родоначальные миелоидные или лимфоидные клетки к лейкозной трансформации. ВИЧ-инфицированные страдают первичной лимфомой ЦНС в сотни раз чаще, чем в остальной популяции, причем в большинстве случаев эта опухоль связана у них с инфицированием вирусом Эпстайна—Барр.

ПАТОГЕНЕЗ

Основную роль играют хромосомные нарушения. В большинстве случа­ев острых лейкозов они определяют прогноз болезни и тип специфического лечения. Нестабильность генома лейкозных клеток приводит к появлению в первоначальном опухолевом клоне новых субклонов, среди которых в процессе жизнедеятельности организма, а также под воздействием лечения «отбираются» наиболее автономные. Этим феноменом объясняют прогредиентность течения лейкозов, их уход из-под контроля цитостатиков, изменение места опухолевого роста, что и составляет суть опухолевой прогрессии, свойственной злокаче­ственному росту. Постепенно угнетается нормальное кроветворение.

Острый лейкоз

Острый лейкоз — злокачественное заболевание кроветворной системы, мор­фологический субстрат — бластные клетки. Различают острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

Частота

Частота острого лейкоза 13,2:100000 среди мужчин и 7,7:100000 среди жен­щин. ОЛЛ чаще развивается в детском возрасте и после 40 лет. Частота ОМЛ одинакова во всех возрастных группах.

Патогенез

Патогенез обусловлен пролиферацией клона опухолевых клеток с харак­терными цитогенетическими нарушениями, угнетением нормального крове­творения, выходом бластных клеток в кровь, метастазированием их в другие кроветворные (селезёнка, печень, лимфоузлы) и некроветворные (кожа, ЦНС, яички, лёгкие) органы.

КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА

В основу классификаций острых лейкозов положены внешний вид и ци­тохимические особенности бластных клеток, их иммунофенотип и генетиче­ские особенности. Так, франко-американо-британская (FAB) классификация основана на морфологии лейкемических клеток (строение ядра, соотношение размеров ядра и цитоплазмы).

Острый миелоидный лейкоз

Интенсивное изучение цитогенетических и иммунологических особенно­стей гемобластозов привело к принятию классификации ОМЛ (табл. 66-1).

884 ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 66

Об уровне дифференцировки лимфоидных клеток свидетельствует экспрес­сия на поверхности их ядерной мембраны, в цитоплазме и на цитоплазмати-ческой мембране различных Аг, «кластеров дифференцировки», обозначаемых аббревиатурой CD (от англ. cluster of differentiation). Иммунофенотипическая характеристика миелобластных лейкозов приведена в табл. 66-2.

Таблица 66-2. Иммунофенотипическая характеристика миелобластных лейкозов

Иммуноподвариант лейкоза

Доминирующий клеточный фенотип

Реже коэкспрессируемые Аг

Мо (острый малодиффе-ренцированный лейкоз)

Mi (острый миелобластный лейкоз без созревания)

Мг (острый миелобластный лейкоз с созреванием)

Мз (острый промиелобластный лейкоз)

М4 (острый миеломонобластный лейкоз)

М5 (острый монобластный лейкоз)

Мб (острый эритромиелоз)

М7 (острый мегакариобластный лейкоз)

HLA-DR+, CD15+/-, CD13+/", CD33+/-

HLA-DR+/-, CD38+/-, CDlla+/", RFB-1+/-, CD53+, CDllb+/-, CD15+/-, CD7+/-

HLA-DR+/-, CD72+ (ИПО10), CD38+/-, CD53+, RFB-1++/-, CDlla+/-, CDllb++/-, CD15++/"

CD53+, RFB-1+/-, CDllb+/-, -CD15+/-, -HLA-DR+/-, -THY-1" CD38-, CD2-, CD3-, CD4~, CD8-, CD19-, CD72-

HLA-DR+, CD15+, CD38+, CDllb+

HLA-DR+, CDllb+, CD15+, CD38"

Гликофорин А+Аг эритробластов⁴" HLA-DR+/-, CD38-

CD38+, CD41+, HLA-DR+/-, CD7+/-, CD4-, CD8", CDllb", CD15-, CD33-, CD10-, CD34", CD71-

Коэкспрессия лимфоидных, миелоидных или эритроидных маркёров

CD10

CD1, CD2, CD7, CD10

Маркёры зрелых миелоидных клеток отсутствуют

Аг эритробластов (3,4%)

Аг эритробластов (15%)

CD7, CD15

По: Я. Я. Тупицин, 1992.

Примечание. (+) — выраженная экспрессия Аг; (+/—) отсутствие экспрессии Аг.

вариабельная экспрессия Аг; (—)

Таблица 66-1. Варианты острых миелоидных лейкозов (классификация ВОЗ, 1999)

_ Варианты _

ОМЛ с t(8;21)(q22;q22) ОМЛ ct(15;17) (q22;qll-12) Острый миеломонобластный лейкоз

ОМЛ с патологической костномозговой эозинофилией inv(16)(pl3q22) или t(16; 16) (pl3;qll) ОМЛ с llq23 (MLL) дефектами Острый эритроидный лейкоз

Острый мегакариоцитарный лейкоз

Острый базофильный лейкоз Острый панмиелоз с миелофиброзом Острые бифенотипические лейкозы

ОМЛ с мультилинейной дисплазией Вторичный ОМЛ _

Гемобластозы

Острый лимфоидный лейкоз

Развитие В- и Т-лимфоцитов и типы ОЛЛ рассмотрены на рис. 66-1, а имму­нологические и цитогенетические варианты ОЛЛ приведены в табл. 66-3.

Наиболее значимыми CD-маркёрами для определения типа ОЛЛ являются:

• В-клеточные Аг CD79a, CD79b, CD 19, CD20, CD22, цитоплазматические и поверхностные IgM.

• Т-клеточные Аг CD2, CD3, CD4, CD8, CD5, CD7.

Лимфоидная стволовая клетка

CALLA

Пре-Т-клеточный ОЛЛ

TdT

Пре-Т-лимфоцит

Пре-В-лимфоцит

CALLA

Пре-В-клеточный ОЛЛ В-клеточный ОЛЛ

Т-клеточный ОЛЛ

Т-лимфоцит

В-лимфоцит

Рис. 66-1. Развитие В- и Т-лимфоцитов и типы ОЛЛ. CALLA — общий Аг ОЛЛ; TdT — терми­нальная дезоксинуклеотидилтрансфераза; ТА — Аг тимуса; clg — цитоплазматический 1д; slg — мембранный Ig.

Таблица 66-3. Иммунологические и цитогенетические варианты острых лимфобластных лейкозов

Примечание, clg — цитоплазматический Ig; slg — мембранный Ig; TdT —терминальная дезосинуклеотидилтрансфераза; (+) — выраженная экспрессия Аг; (+/—) — вариабельная экспрессия Аг; (—) — отсутствие экспрессии Аг. _

ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 66

• Аг стволовых клеток CD34 и TdT (терминальная дезоксинуклеотидил-грансфераза).

• Аг CD10 (CALLA, от англ. common acute lymphoid leukemia antigen, ней­тральная эндопептидаза), свойственный определённой стадии дифферен­цировки предшественников В-клеток.

В нашей стране и большинство гематологов за рубежом выделяют детский вариант ОЛЛ, имеющий хороший прогноз.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клиническая картина одинакова для всех типов лейкозов. Начало заболе­вания может быть внезапным. Тяжёлое состояние больного при поступлении в стационар может быть обусловлено выраженной интоксикацией, геморрагиче­ским синдромом (результат тромбоцитопении), дыхательной недостаточностью (вследствие сдавления дыхательных путей увеличенными внутригрудными лим­фатическими узлами).

Возможно постепенное развитие заболевания. Больные жалуются на потерю аппетита, снижение трудоспособности, боли в костях, суставах, опухолевидные образования в области шеи, подмышечных впадинах (увеличенные лимфати­ческие узлы).

Синдромы недостаточности костного мозга

Синдромы, обусловленные недостаточностью костного мозга, возникающей вследствие угнетения нормального кроветворения бластной пролиферацией, следующие.

• Анемический синдром: бледность, одышка, сердцебиение, сонливость.

• Склонность к инфекциям (бактериальным, грибковым и вирусным). В кли­нической картине наблюдают как лёгкие (локальные) формы инфекций, например кандидозные стоматиты, гингивиты, поражения слизистых оболо­чек, вызванные вирусом простого герпеса, так и тяжёлые генерализован­ные процессы (пневмонии, сепсис).

• Геморрагический синдром. При осмотре выявляют петехии и экхимозы на коже (самопроизвольные, в местах инъекций, механического трения). Возможны интенсивные носовые и тяжёлые внутренние кровотечения (метроррагии, желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг).

• ДВС-синдром. При промиелоцитарном лейкозе часто развивается ДВС-синдром (см. раздел «Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание» в главе 68 «Геморрагические заболевания и синдромы»).

Признаки специфического поражения

• Интоксикация: лихорадка, снижение массы тела, снижение аппетита, сла­бость, усиленная потливость.

• Болезненность костей (особенно трубчатых, позвоночника), артралгии.

• Лимфаденопатия. Возможно увеличение любой группы лимфатических уз­лов. Характеристика: множественные, плотные, эластичные, округлые, могут быть спаяны друг с другом, разных размеров (от 1 до 8 см); паль­пация безболезненна. Увеличение брыжеечных лимфатических узлов и гипертрофия червеобразного отростка как лимфоидного органа могут вы­зывать боль в области живота. Гипертрофированные внутригрудные лим­фатические узлы могут привести к сдавлению средостения.

Гемобластозы

• Печень и селезёнка увеличены.

• Нейролейкемия. Поражение ЦНС (нейролейкемия) возникает особенно часто при ОЛЛ и значительно ухудшает прогноз. Возникновение нейро-лейкемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга или в вещество мозга (интратумор, про­гностически более тяжёлый тип опухолевого роста). В неврологическом статусе возможны проявления различной тяжести — от лёгкой общемоз­говой симптоматики (головная боль) до очаговых поражений (нарушение сознания, нарушение зрения, дискоординация движений, дисфазия).

• Гипертрофия дёсен.

• Лейкемиды кожи (специфические узелки) чаще возникают при миеломо-нобластном и монобластном типах острого миелобластного лейкоза.

• Средостение. Гипертрофия тимуса может вызвать сдавление органов сре­достения.

• Яички. Возможно поражение яичек (чаще при рецидивах); яички увели­чены, асимметричны, безболезненны.

• Поражение почек наблюдают редко (возможен тубулоинтерстициальный нефрит).

ЛАБОРАТОРНАЯ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Анализ крови

Подозрение на лейкоз возникает при наличии клинических симптомов и следующих изменений периферической крови: нормохромная нормоци-тарная анемия; количество лейкоцитов может быть различным — низким (ниже 5- Ю⁹/л), нормальным (от 5- 10⁹/л до 20- 10⁹/л), повышенным (свыше 20 • 10⁹/л, достигая в некоторых случаях 200 • 10⁹/л); нейтропения (не зависит от общего количества лейкоцитов); абсолютный лимфоцитоз; тромбоцитопения (присутствует почти всегда); «лейкемический провал» — присутствие бластов, зрелых форм на фоне отсутствия промежуточных форм (картину перифериче­ской крови при разных типах лимфобластных лейкозов см. на рис. 66-2, 66-3, 66-4 на вклейке); при остром миелобластном лейкозе (см. рис. 66-5 на вклейке) можно обнаружить азурофильные гранулы и палочки Ауэра.

Пункция костного мозга

Пункция костного мозга — основной метод исследования при лейкозах. Его применяют с целью подтверждения диагноза и идентификации (морфологи­ческой, иммунофенотипической, цитогенетической) типа лейкоза. Аспирация костного мозга может быть затруднена в связи с его обеднением (подавление гемопоэза) и увеличенным содержанием в нём волокнистых структур.

Миелограмма (количественное определение всех клеточных форм костного мозга) при острых лейкозах: увеличение содержания бластных клеток более 5% и до тотального бластоза; морфология бластов различна в зависимости от типа лейкоза; увеличение промежуточных форм; лимфоцитоз; красный росток кроветворения угнетён (за исключением острого эритромиелоза); мегакарио-циты отсутствуют или их количество незначительно (за исключением острого мегакариобластного лейкоза).

Цитохимическое исследование — основной метод диагностики форм острых лейкозов. Его проводят с целью выявления специфических для различных бластов

ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ Глава 66

ферментов. Так, при OJIJT определяется положительная ШИК-реакция на глико­ген (см. также рис. 65-7, поскольку микроскопическая картина сходна с таковой при остром миелоидном лейкозе), отрицательная реакция на липиды, перокси-дазу, хлорацетатэстеразу. При острых миелобластных лейкозах — положительная реакция на миелопероксидазу, липиды (см. рис. 65-6), хлорацетатэстеразу. ШИК-реакция зависит от формы острого миелоидного лейкоза (см. рис. 65-7).

Иммунофенотипирование бластов проводят автоматизированным методом на проточном цитофлюориметре или иммуноферментным методом на стекле с использованием световой микроскопии. Последний имеет то преимущество, что его можно проводить параллельно с цитохимическим исследованием. Иммунофенотипирование позволяет определить с помощью моноклональ-ных AT наличие или отсутствие кластеров дифференцировки бластных кле­ток (CD-маркёры). Его проведение в первую очередь необходимо для точной диагностики ОЛЛ (см. табл. 66-3 и рис. 66-1), а также в трудных случаях диффе­ренциальной диагностики острых лимфобластных и миелобластных лейкозов. Это принципиальный момент, поскольку лечение этих форм разное.

Цитогенетическое исследование лейкозных клеток позволяет определить хро­мосомные аномалии и дальнейший прогноз.

Другие обязательные первичные методы исследования

• Исследование ликвора. Повышенный цитоз за счёт бластов указывает на нейролейкемию.

• Рентгенологическое исследование органов грудной клетки: расширение те­ни средостения за счёт увеличения внутригрудных лимфатических узлов, лейкемиды в лёгких.

• Биохимический анализ крови, ЭКГ, эхокардиография, ЭЭГ необходимы для определения исходных показателей функций жизненно важных органов и проводятся перед началом и во время химиотерапии, поскольку приме­няемые цитостатики обладают кардиотоксичными, гепатотоксичными и нефротоксичными свойствами.

• УЗИ: увеличение печени и селезёнки, очаги лейкемоидной инфильтрации в паренхиматозных органах.