Повреждения и репарация ДНК. Характеристика ферментов ДНК - репарирующего комплекса

ПОВРЕЖДЕНИЯ И РЕПАРАЦИЯ ДНК

Ряд экзогенных факторов — УФ-, ионизирующие излучения, многие химические со­единения — вызывают в ДНК разнообразные изменения. Например, для действия УФ-излучения характерно образование димеров тимидиловой кислоты.

Ионизирующие излучения вызывают разрывы нуклеотидных цепей и разно­образные изменения азотистых оснований. Этим объясняется летальное дей­ствие ионизирующей радиации. Многочисленные повреждения возникают при действии разных химических соединений — образование ковалентных связей между цепями ДНК, дезаминирование оснований, отщепление оснований и др.

Такие изменения могут происходить в живой клетке спонтанно, т. е. в резуль­тате локальных флюктуации тепловой энергии, а также под действием фонового излучения (в том числе космического) и некоторых веществ, попадающих в орга­низм из среды. Наиболее часто при этом происходит гидролитическое отщепле­ние пуриновых оснований (депуринизация ДНК). В результате депуринизации из ДНК диплоидных клеток человека за сутки теряется око­ло 5*10⁴ нуклеотидов. В пересчете на 70 лет жизни это оз­начает утрату примерно 40 % всех пуриновых оснований организма. С меньшей скоростью (на 2-3 порядка) проис­ходят дезаминирование цитозина и депиримидинизация. В целом в каждой клетке человека за каждый день про­исходят тысячи повреждений ДНК. Очевидны фатальные последствия таких повреждений, если бы они не устраня­лись. В клетке существуют системы репарации ДНК — фер­ментные механизмы, которые обнаруживают и исправля­ют повреждения. В общих чертах репарация происходит следующим образом. Если повреждены азотистые основа­ния (например, произошло их дезаминирование), то они обнаруживаются и удаляются ДНК-гликозидазами. Эти ферменты гидролитически расщепляют связь между по­врежденным основанием и дезоксирибозным остатком, в результате чего на молекуле ДНК образуется апуриновый или апиримидиновый участок, т. е. пентозофосфатная цепь без азотистых оснований. Специфические эндонуклеазы узнают такие участки и гидролизуют в них 3,5 -фосфодиэфирную связь. Если депуринизация или депиримидинизация вызваны самим повреждающим агентом, то репарация начинается сразу с действия эндонуклеаз. Известно несколь­ко систем репарации, устраняющих повреждения разного типа.