Современные представления об этиологии и патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки остается одной из самых актуальных проблем современной гастроэнтерологии. По сложности этиопатогенеза, многообразным методикам медикаментозного и хирургического лечения она занимает особое место среди других заболеваний органов пищеварения. Считается, что ей страдают до 10 % всего населения земного шара, причём среди мужской половины эта цифра достигает 15 % [48, 73]. Несмотря на достижения современной медицины, сохраняется высокий уровень заболеваемости гастродуоденальными язвами, составляющий по данным разных авторов от 13 до 18 случаев на 1000 человек населения [104, 110, 121].

В последние годы происходит уменьшение заболеваемости в развитых странах [119]. Ряд авторов связывает это с улучшением медицинской помощи, применением новых фармакологических препаратов, уменьшением числа курящих, а также инфицированности населения развитых стран Helicobacter pylori [39, 73]. В нашей стране заболеваемость не только не снижается, но и несколько возрастает. В странах СНГ 500-600 человек на сто тысяч населения страдают ЯБ. Ежегодно на диспансерном учете по поводу ЯБДК находится около одного миллиона [104]. ЯБ является основной причиной потери трудоспособности среди больных гастроэнтерологического профиля, что ежегодно приводит к большим экономическим потерям [95]. ГДЯ является основной причиной инвалидизации среди мужчин гастроэнтерологического профиля 68,4% [109]. Экономический ущерб от ЯБ сравним с финансовыми потерями от сердечно-сосудистых заболеваний [121, 129].

Сведения о заболеваемости по данным обращаемости не отражают истинных цифр, в связи с наличием большого количества малосимптомных и бессимптомных случаев заболевания. Введение эндоскопии в практику здравоохранения убедительно доказывает это положение.

Указания о существовании язв желудка можно найти у Цельса и Галена (I век до нашей эры).

По мнению зарубежных исследователей, честь открытия пептической язвы связана с именем Cruveilhier (1829 - 1835), который в 1856 г. обобщил результаты своей тридцатилетней работы и доложил их на заседании Французской Академии наук [160].

Однако нельзя не отметить и вклад отечественных исследователей, так на 12 лет раньше Cruveilhier академик Федор Уден, в 1817 г. опубликовал обстоятельный трактат, где описал клинику неосложненной и осложненной язвы, а также подробно обсудил ведение подобных больных [160].

По мере развития медицинской науки и накопления новых фактов постоянно менялись представления об этиологии и патогенезе язвенной болезни. Ряд теорий развития заболевания имеют только исторический интерес.

В частности, сосудистая теория Вирхова (1852), пептическая теория Bernard (1856), гипотеза Aschoff (1912), кортико-висцеральная теория, предложенная К.М.Быковым и И.Т.Курциным (1960), теория Selye (1953), теория слизистого барьера Hollander (1954), кислотно-пептический фактор Dragstedt (1956) [195].

Неоспоримой заслугой отечественной медицины является пересмотр представлений о язвенной болезни, как местном поражении желудка.

С.М.Рысс и Е.С.Рысс (1968) выделяют 4 группы факторов, имеющих значение в возникновении и развитии язвенной болезни: 1) расстройства регулирующих механизмов - нервных и гуморальных; 2) местные нарушения пищеварения и изменение структуры слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; 3) конституция и наследственность; 4) условия внешней среды [160].

Гистологи уже давно подтвердили, что язвы образуются на фоне гастрита, дуоденита и хронический активный гастрит предшествует возникновению язвы желудка, а хронический активный дуоденит - язвы двенадцатиперстной кишки. При этом основным фактором язвообразования долгое время считали кислотно-пептическую агрессию, а не сниженную резистентность воспаленной слизистой оболочки. Открытие НР и установление роли этого микроорганизма в развитии хронического гастрита и хронического дуоденита способствовали тому, что воспалению стали придавать большое значение в язвообразовании, так как было подтверждено снижение резистентности слизистой оболочки в зоне воспаления. Несмотря на весьма важную роль НР в патогенезе язвенной болезни, отнести ее просто к инфекционным заболеваниям нельзя. Язва возникает лишь при наличии ряда других факторов, в первую очередь, генетических [190].

Известно, заживление язв считается полным только при формировании "булыжного рубца". Однако "полным" заживление язв в этой стадии является лишь в плане клиническом. Исходя из понятий общей патологической анатомии регенерацию слизистой оболочки полной (реституцией) назвать нельзя. Дело в том, что при заживлении хронических язв, несмотря на регенерацию слизистой оболочки, не происходит восстановление структуры, адекватной отделу в котором имелось поражение. Такой тип регенерации относится к субституции [190].

Желудочную метаплазию можно рассматривать как проявление адаптации к кислому желудочному содержимому, поступающему в тонкую кишку, так как эпителий желудка эволюционно более приспособлен к выполнению протективной функции, чем эпителий тонкой кишки. Поэтому участки желудочной метаплазии, окружающие дуоденальную язву, ограничивают ее, препятствуя центробежному прогрессированию.

Частое сочетание язвы и метаплазии дали основание D.Y.Graham (1989) высказать предположение о том, что дуоденальная язва - это язва желудка, но смещенная на территорию 12-перстной кишких [257].

Есть данные о том, что успешное хирургическое лечение дуоденальных язв приводит к регрессии желудочной метаплазии. Желудочная метаплазия в то же время представляет собой почву для колонизации НР, которые могут повреждать эпителий, ослаблять действие защитного барьера и, тем самым, делать метаплазированные участки уязвимыми для переваривания агрессивным желудочным соком. Если говорить о предъязвенном состоянии, то в первую очередь следует иметь в виду развитие при нем желудочной метаплазии [23, 72].

Таким образом, сегодня уже доказано, что подавляющее большинство хронических гастритов являются хеликобактерными. Однако вопрос о прямом участии НР в патогенезе ЯБДК продолжает дискутироваться.

Ведь хорошо известно, что из 9 штаммов хеликобактер пилори, только 3 являются ульцерогенными [190].

Участие НР в патогенезе дуоденальной язвы распространяется как на факторы ''защиты'', так и ''агрессии''. Ряд авторов [104, 190], возражает против признания НР ведущим фактором в этиологии ЯБДК. По мнению других, дуоденальная язва – инфекционная болезнь.

Так, D.Y.Graham, (1989) выдвинул принцип - ‘’Нет НР – нет язвы’’[257]. Другие авторы не столь безаппеляционны. По мнению Л.И.Аруина и др., (1997) ЯБДК настолько сложное заболевание, что попытка отыскать какой-либо один патогенетический фактор («решающее звено») безуспешна. Для развития ЯБДК необходимо сочетание, по меньшей мере, двух факторов: кислотно-пептического и НР [104, 190].

По высказыванию М.Вlaser (1997) " …клинически проявляющаяся ЯБДК является не естественным исходом, а случайным результатом дисбаланса между паразитом и хозяином" [104].

Таким образом, несмотря на единодушное мнение большинства современных авторов о роли хеликобактериоза в язвенной болезни, отнести ее только к инфекционным заболеваниям нельзя, так как соблюдаются только два постулата Коха, по определению инфекционного процесса.

На наш взгляд, наиболее современной точкой зрения на патогенез язвенной болезни является та, которая рассматривает язву как хронический дисрегенераторный процесс, который заключается: 1) в очаговом замещении стенки слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки несовершенной рубцовой тканью; 2) причем этот процесс самоподдерживающийся и после своего формирования не зависит от наличия пусковых механизмов (например, НР, кислотно–пептического фактора)[117].

Известно, что при заболеваниях, связанных с развитием воспалительных реакций, фагоциты чаще всего функционируют по экстенсивному типу [107]. Изменяется лимфоцитарно-макрофагальная регуляция, функциональная активность иммунокомпетентных клеток, их кооперация между собой и фибробластами, а также выработка этими клетками индукторов регенерации[133]. Таким образом, возникает своеобразный порочный круг, усиливающий хронический воспалительный процесс.

Одно из перспективных направлений современных морфологических исследований заключается в рассмотрении клеточных систем регуляции – клеточных коопераций. Изучение морфогенеза с позиции кооперативных клеточных систем создает принципиально новые возможности для установления ряда гистогенетических закономерностей [141]. Адекватность реакций на всех этапах регулируется с помощью межклеточных взаимодействий путем синтеза различных медиаторов, в том числе цитокинов, интерлейкинов, факторов роста и экспрессии их рецепторов, а также прямых межклеточных контактов, что создает мощные пара- и аутокринные петли регуляции [202]. Одну из основных ролей в процессе репаративной регенерации играет основной фактор роста фибробластов (bFGF). bFGF оказывает свое биологическое влияние двумя путями. Первый путь заключается в активировании клетки через его рецептор – bFGF-R. Во втором механизме bFGF может являться фактором интеракринного взаимодействия, то есть синтезируется внутри клетки и не нуждается в поверхностных рецепторах. Например, индуцирует транскрипцию рибосомальных генов в эндотелиальных клетках [137]. Процессы клеточной и тканевой дифференцировки связаны не только с уровнем пролиферации клеток, о котором можно адекватно судить по уровню экспрессии ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA), но и с уровнем их апоптоза (программируемая клеточная гибель). Важную роль в осуществлении апоптоза отводят цистеиновым протеиназам типа ICE и родственным ферментам Nedd2 и CPP32, которые определяют осуществление общих для различных форм апоптоза звеньев необратимой фазы клеточной гибели [207].

Хроническое воспаление является результатом персистенции патогенного раздражителя. Вследствие этого возникает гиперфункция иммунокомпетентной системы, иммунопатологические реакции и развитие вторичного иммунодефицита. Возникшая активация местного синтеза IgG, а также возможная транспортировка в собственную пластинку IgG из других отделов слизистой оболочки и пропитывание из плазмы крови создают условия для реализации иммунокомплексной реакции: один из её компонентов находится в кровеносном русле, другой местный. Основная масса иммунных комплексов при этом образуется локально и здесь же элиминируется, что является одной из причин очаговости патологического процесса в слизистой оболочке. На этом фоне нарушаются межклеточные отношения, и прогрессирует ишемия в зоне хронического воспаления. Сочетание указанных факторов приводит к нарушению созревания грануляционной ткани [117]. Лабильность неполноценной СТ, ведущая к развитию вторичных некрозов, объясняется, кроме сосудистых и метаболических (преобладание катаболизма) расстройств, еще дефектным фибриллогенезом, проявляющимся в образовании поперечноисчерченых филаментарных агрегатов, состоящих из коллагена VII типа и других несовершенных форм фибрилл, нестойких к протеазам, которые продуцируются не только фибробластами, но и клетками воспалительного инфильтрата. Происходит неравномерный склероз и гиалиноз с последующими волнами вторичного некроза и воспаления, принимающего хронический характер [207]. Вероятно, ткани хронических язв приобретают аутоантигенные свойства со значительным изменением местного иммунитета и реакции всей иммунной системы. Нарушению репаративных процессов способствуют не только периодически возникающие обострения, связанные с иммунопатологическими процессами в язвах, но и гипоксия, обусловленная преждевременной редукцией сосудов грануляционной ткани. При этом нарушаются эпителиально-стромальные отношения, препятствующие эпителизации язв [117].

С целью коррекции указанных нарушений, ранее в офтальмологической практике, был применен биоматериал "АЛЛОПЛАНТ^тм", который представляет собой порошок, полученный путем измельчения аллогенных тканей, подвергнутых физико-химической обработке. В результате ранее проведенных экспериментальных исследований установлено, что частицы введенного биоматериала подвергались резорбции в течение 15-30 дней, после введения в организм макрофагами и стимулируют репаративную регенерацию тканей, в том числе эпителия, гладкой мускулатуры, кровеносных сосудов, нервных волокон и окончаний. Обладает слабыми иммуногенными свойствами. В составе биоматериала превалируют коллаген, протеогликаны, гликозаминогликаны (ГАГ). Анализ УФ-спектра показал отсутствие в препарате нуклеиновых кислот (нет пика на длине волны 257 нм). Также отсутствие пика на длине волны 280 нм показывает, что в белковом компоненте препарата нет ароматических аминокислот. Проведенные исследования показали, что процесс экстракции ГАГов из диспергированных аллотрансплантатов является отчетливо доза - и время зависимым. В процентном отношении основная часть экстрагируемых ГАГов представлена хондроитинсульфатом, гиалуроновая кислота и гепарансульфат представлены в равной степени, однако с увеличением концентрации исходного биоматериала экстрагируемость гепарансульфата возрастает. Экстрагируемые ГАГ стимулируют пролиферацию в культуре лимфоцитов, что связано, по-видимому, с их мембраностабилизирующим действием. Помимо стимуляции бластного ответа экстракты АЛЛОПЛАНТА^тм в дозе 10мг/мл увеличивали экспрессию маркеров ранней и поздней активации - рецепторов к интерлейкину-2 (CD25+) и антигенов II класса гистосовместимости (HLA-DR), что свидетельствует об увеличении способности клеток к межклеточной кооперации. Исследуемые экстракты не вызывали усиления эмиссии IL-1 и TNF, однако уровень интерферона (IFN) в среде культивирования нарастал. При использовании культуры мононуклеаров интерфероногенный эффект наблюдался в концентрации экстракта 50 мг/мл, при использовании фибробластов - 10 мг/мл. Учитывая важную регуляторную роль IFN в процессах клеточной кооперации и регуляции клеточной активности нельзя исключить интерфероногенную активность диспергированных аллоплантов как один из важных компонентов их клинической эффективности. Показано, что экстракт, выделенный из трансплантата, достоверно ингибирует синтез ДНК в клетках, полученных как из нормальных, так и из опухолевых тканей [123, 125]. Можно предположить, что биологической активностью обладает вещество, являющееся интегральным компонентом внеклеточного матрикса соединительных тканей человека. Нельзя также исключать возможности признания факта, что неспецифическим ингибиторным действием могут обладать соединения, образующиеся из компонентов матрикса в ходе технологического получения трансплантатов при их производстве.

Есть работы посвященные применению аллотрансплантантов для лечения недостаточности замыкательного аппарата прямой кишки [22], для хирургического лечения глубоких форм острого парапроктита [75].

Трансплантаты серии «Аллоплант» использовались в клинике: для контурной пластики лица, пластики туберкулезной легочной каверны, пластики костных дефектов при остеомиелите, при лечении повреждений печени, заполнении остаточных полостей печени [126].

Во всех этих работах применен аллотрансплантат для замещения объемных дефектов тканей.

Но аллотрансплантаты для замещения объемных дефектов не обладают не то, что дистантным действием, но и местным в силу относительно плохой резорбции. Этих недостатков лишен диспергированный биоматериал Аллоплант (ТУ 42-2-537-97). В то же время, недостаточно изучены возможности его использования в абдоминальной хирургии.