Патогенетические механизмы формирования аллергии у детей

По современным представлениям, аллергия — сложная клинико-иммунологическая и социальная проблема, имеющая исключительно важное практическое значение (Адо А. Д., 1978). Сегодня чрезвычайно актуально звучит положение, высказанное А. А. Богомольцем еще в 1936 году: «Аллергия, аллергическая реакция—на устах и в мыслях каждого клинициста».
Аллергические заболевания рассматриваются в настоящее время с позиций измененной иммунологической реактивности. Общими и объединяющими все аллергические болезни особенностями являются: этиологическая роль аллергенов, иммунологический механизм развития и агрессивное, повреждающее действие иммунного комплекса на клетки и ткани организма. Многообразие аллергенов, ответственных за развитие аллергических заболеваний, разделяется, согласно классификации А. Д. Адо, А. А. Польнер (1963), на две группы: экзогенные, попадающие в организм из внешней среды, и эндогенные, образующиеся в организме; последние имеют отношение к развитию аутоиммунных заболеваний., Среди экзогенных аллергенов выделяют инфекционные (бактериальные, грибковые, вирусные, паразитарные, протозойные) и неинфекционные, к которым относятся: бытовые (домашняя и библиотечная пыль, перо подушек и перин, сухой корм для аквариумных рыб — дафнии, гаммарус), пыльцевые (пыльца деревьев, кустарников, трав, цветов), пищевые — животного (молоко, яйца, рыба, мясо) и растительного (фрукты, овощи, ягоды, злаковые культуры — мука, крупы) происхождения, лекарственные, химические и инсектные (экскреты насекомых). В зарубежной литературе аллергены классифицируются, в зависимости от пути попадания в организм, на ингаляционные, энтеральные, контактные, химические, инъекционные, инвазионные и т. д. (Scheiffarth et al„ 1966).
Аллергические заболевания и реакции являются результатом взаимодействия попадающего в организм аллергена с иммунной системой. В зависимости от вида аллергена и характера иммунного ответа аллергические реакции могут протекать по немедленному, гуморальному, или замедленному, клеточному, типу и реализуются двумя разными, но совместно функционирующими Т- и В-системами иммунитета (Петров Р. В., 1976). Реакции немедленного типа осуществляются преимущественно В-системой иммунитета и характеризуются размножением В-лимфоцитов (В-лф), накоплением плазматических клеток, синтезом различных видов антител (реагиновых, преципитирующих и др.), относящихся к разным классам иммуноглобулинов (Ig) — Ig A, Ig M, Ig G, Ig D и Ig E. В развитии аллергических заболеваний наибольшее значение имеют реагины, относящиеся преимущественно к иммуноглобулинам класса Е, но иногда реагины могут быть связаны с IgA и IgG (Адо А. Д., Польнер А. А., 1971; Гущин И. С., 1976).
Реакции замедленного, клеточного, типа осуществляются Т-системой иммунитета и характеризуются накоплением сенсибилизированных Т-лимфоцитов (Т-лф). Различают три субпопуляции Т-лф, которые участвуют в строго определенных реакциях с определенными функциями: 1) Т-лф-регуляторы, регулирующие продукцию специфических антител, среди которых выделяют Т-хелперы (Т_μ), способствующие синтезу антител, и Т-супрессоры (Т_γ), тормозящие их образование; 2) Т-лф-эффекторы, к которым относятся Т-лф, участвующие в гиперчувствительности замедленного типа С помощью специфических медиаторов-лимфокинов (их образование происходит под действием антигена), и Т-киллеры, цитотоксические лф, которые распознают чужеродную клетку и убивают ее (они осуществляют также противоопухолевую защиту); 3) клетки памяти.
В реализации любого иммунного ответа важна кооперация Т- и В-лф с макрофагами. Последние обеспечивают оптимальную концентрацию и форму антигена для восприятия его лимфоцитами (Петров Р. В., Чередеев А. И., 1974). По классификации P. G. U. Gell и P. R. A. Coombs (1968), выделяют четыре типа аллергических реакций, которые различаются иммунологическими нарушениями и характером повреждения тканей: анафилактический, цитотоксический, иммунокомплексный и клеточный. Наиболее распространенным, а у детей — основным, является анафилактический, или реагинозависимый тип, или гиперчувствительность немедленного типа. В основе развития данного типа лежит нарушение иммунного ответа, которое характеризуется, с одной стороны, избыточной продукцией реагиновых антител (Ig Е) на воздействие антигена, с другой — угнетением клеточного иммунитета, в частности Т-лф-супрессоров, контролирующих выработку реагиновых антител (Leung D. et. al., 1981). Эти нарушения иммунной системы являются генетически обусловленными (Стефани Д. В., Вельтищев Ю. Е., 1977; Соколова Т. С., Михайлова 3. М., 1982; Juto P., Strannegard О., 1979). Вместе с тем может развиваться вторичный, «транзиторный», иммунодефицит вследствие иммунодепрессивного действия вирусов, бактерий, лекарств и химических веществ (Михайлова 3. М., 1985; Bach М. A., Bach Y. F., 1981). Особенно чувствительны к неблагоприятным воздействиям среды Т-лф-супрессоры (Cantor Н., Bouse Е. А., 1975.)

Аллергические заболевания, в основе развития которых лежит первый тип реакции, называются атопическими (наследственно обусловленными). К атопическим заболеваниям относятся атопический дерматит (экзема и нейродермит), атопическая бронхиальная астма и предастма, ринит и конъюнктивит, аллергическая крапивница и отек Квинке, поллиноз, анафилактический шок и многие формы лекарственной и пищевой аллергии. Развитие атопических заболеваний происходит стадийно (Адо А. Д., 1958). В ответ на попадание аллергена в организм образуются антитела-реагины, которые синтезируются плазматическими клетками слизистых оболочек. Синтезированные IgE быстро фиксируются Fc-фрагментом на тучных клетках соединительной ткани и базофилах крови (клетках-мишенях), которые имеют специфические рецепторы к Ig Е, частично реагиновые антитела циркулируют в сыворотке крови. Тучные клетки расположены в основном по ходу кровеносных сосудов, и наиболее богаты ими кожа, слизистые оболочки респираторного и желудочно-кишечного тракта. В этот период, называемый периодом сенсибилизации, еще нет клинических проявлений аллергии, но выявление реагинов возможно с помощью различных аллергологических тестов (кожных проб, реакции Прауснитца — Кюстнера, радиоаллергосорбентного теста, реакции деструкции тучных клеток крыс и т. п.). Другими словами, на данном этапе сенсибилизация имеет субклинический (доклинический), латентный характер.
При повторном поступлении аллергена в сенсибилизированный организм происходит его соединение с двумя молекулами Ig Е на поверхности тучных клеток шокового органа. Образующийся комплекс антиген-реагин, характеризующий первую, иммунологическую, стадию аллергической реакции, вызывает активацию различных биохимических и энзимных процессов тучных клеток или базофильных лейкоцитов (клеток-мишеней), конечным результатом которой является деструкция клеток, секреция гранул, высвобождение из них внутриклеточных медиаторов и образование вторичных медиаторов немедленной аллергии — гистамина, серотонина, медленно действующего вещества анафилаксии (МДВ-А), эозинофильного и нейтрофильного хемотаксических факторов, простагландинов и других, что завершает вторую, пато-химическую, фазу аллергической реакции. Процесс секреции медиаторов аллергии модулируется системой внутриклеточных нуклеотидов — циклическим 3'—5'-аденозинмонофосфатом (цАМФ) и циклическим 3'—5'-гуанинмонофосфатом (цГМФ), равновесие которых внутри клетки поддерживается параллельно идущими процессами их синтеза под влиянием ферментов аденилатциклазы и гуанилатциклазы соответственно и метаболизма под действием фосфодиэстераз. Повреждающее действие медиаторов на ткани шокового органа завершает третью, патофизиологическую, стадию аллергической реакции и обусловливает развитие клинических симптомов аллергии.
В зависимости от того, какой орган максимально вовлечен в аллергический процесс, и развивается то или иное аллергическое заболевание. Среди медиаторов немедленной аллергии важнейшим является гистамин. Он выделяется из тучных клеток и свое действие на ткани осуществляет через гистаминовые H1 и Н2-рецепторы. Гистамин, выделяясь в избытке при аллергической реакции, вызывает повышение проницаемости сосудистых стенок, следствием чего является отек тканей, сокращение гладкой мускулатуры путем непосредственного влияния и через раздражение n. vagus, усиливает секрецию слизистых желез. Медиатор МДВ-А (медленнодействующее вещество анафилаксии), относящийся к семейству лейкотриенов, образуется в процессе развития аллергической реакции из арахидоновой кислоты, входящей в состав фосфолипидов клеточных мембран. МДВ-А, обладая сильным бронхоконстрикторным действием, вызывает длительный спазм мелких периферических бронхов, вазодилатацию и увеличивает проницаемость капилляров.
Из других медиаторов аллергии немедленного типа следует отметить факторы хемотаксиса для полиморфно-ядерных лейкоцитов и эозинофилов; они освобождаются из клеток-мишеней, притягивают в зону аллергической реакции нейтрофилы и эозинофилы, которые участвуют в нейтрализации аллергической реакции. Медиатор брадикинин образуется из высокомолекулярных кининогенов и вызывает вазодилатацию, повышение сосудистой проницаемости и спазм гладкой мускулатуры. Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) также образуется в процессе аллергической реакции. Полагают, что он высвобождает серотонин из тромбоцитов, который увеличивает проницаемость сосудов.

Таким образом, суммарное, чаще всего однонаправленное повреждающее действие медиаторов на окружающие ткани приводит к развитию острой аллергической реакции, требующей соответствующей терапии. Ослабить или предупредить развитие аллергических реакций первого типа можно путем назначения фармакопрепаратов, блокирующих деструкцию тучных клеток и базофилов (антилибераторов) или нейтрализующих медиаторы аллергии, а также иммуномодуляторов. Одним из методов иммуномодулирующей терапии является специфическая гипосенсибилизация, которая стимулирует образование и созревание Т-супрессоров, подавляющих синтез Ig Е, и обусловливает образование блокирующих антител, которые связывают антиген до «го контакта с Ig Е, предупреждая таким образом образование иммунного комплекса.
Второй тип аллергических реакций — цитотоксический. Это реакция также немедленного типа, но опосредуется Ig G и Ig М. Антиген всегда связан с клеточной мембраной. Реакция протекает с участием комплемента. В результате активации комплемента образуются его активные фрагменты, которые повреждают клеточную мембрану. Таким путем протекают аутоиммунные гемолитические анемии с высвобождением различных ферментов, вызывающих повреждение тканей. По цитотоксическому типу протекают также тромбоцитопении, лейкопении. Антигенами чаще всего являются лекарственные вещества.
Основным механизмом третьего, иммунокомплексного, типа аллергической реакции является образование в сосудистом русле циркулирующих иммунных комплексов при эквивалентных количествах антигена и антител. Иммунные комплексы могут осаждаться на клеточных мембранах кровеносных сосудов многих органов и тканей, поэтому заболевание в этих случаях носит полисистемный характер. При избытке антител развиваются местные аллергические реакции. В реакции участвуют преципитирующие антитела, относящиеся в основном к иммуноглобулинам классов М и G, и система комплемента, но, в отличие от второго типа, антиген не связан с клеткой. По третьему типу протекают феномен Артюса — Сахарова, сывороточная болезнь, экзогенный аллергический альвеолит, некоторые формы бронхиальной астмы, лекарственной и пищевой аллергии (Воронцов И. М., 1981).
Четвертый, клеточный, тип аллергической реакции, связанный с гиперчувствительностью замедленного типа, обусловлен сенсибилизированными лимфоцитами, которые под воздействием специфического антигена секретируют через 24—48 часов медиаторы аллергии замедленного типа — лимфокины. К ним относятся кожно-реактивный, митогенный, хемотаксические факторы, фактор, тормозящий миграцию лейкоцитов, и другие, оказывающие повреждающее действие на окружающие ткани (Петров Р. В., 1976). По четвертому типу протекают реакция отторжения трансплантата, реакции туберкулинового типа, инфекционно-аллергическая форма бронхиальной астмы, контактный дерматит и др. Развитие той или иной аллергической реакции зависит от вида, физико-химической структуры антигена, его дозы и пути внедрения в организм. Под воздействием неинфекционных аллергенов формируются, как правило, аллергические реакции немедленного типа, в то время как бактериальные аллергены участвуют преимущественно в развитии аллергических реакций замедленного типа.

Помимо основного, иммунологического, механизма в развитии аллергических заболеваний определенное значение имеют неспецифические факторы: состояние нервной и эндокринной систем, функциональные нарушения которых могут потенцировать или ослаблять реализацию антигенного действия на организм ребенка, а также структурно-функциональные изменения мембран клеток-мишеней — тучных, базофилов, эозинофилов, лейкоцитоз (Вельтищев Ю. Е., 1983), нарушение метаболических процессов в организме (Балаболкин И. И., 1979), функционирование внутриклеточных циклических нуклеотидов (Баканов М. М. с соавт., 1979). Таким образом, патогенез аллергических заболеваний чрезвычайно сложен, в их развитии принимают участие специфические и неспецифические механизмы, что требует дифференцированного подхода к диагностике и лечению.
Развитие аллергических заболеваний ускоряется при наличии предрасполагающих факторов, среди которых общепризнанными являются наследственный и аномалии конституции, выявляемые у 50—85% детей с аллергозами. Характер наследования еще не выяснен полностью, но отмечается связь наследственных механизмов с HLA-системой гистосовместимости, с которой связана продукция специфических Ig Е-антител. Установлен мультифакторный полигенный тип наследования аллергических болезней, при котором важное значение имеют и генетические, и внешнесредовые факторы. Наличие аллергической предрасположенности повышает риск развитияаллергии в 10 раз (Барышников Л. Н. с соавт., 1980). По наследству передается, как отмечалось, измененная иммунологическая реактивность, реактивность нервной и эндокринной систем, клеток-мишеней, клеток-эффекторов и т. п.
При исследовании иммунного статуса у детей с различными аллергическими заболеваниями нами выявлена однотипность иммунологических сдвигов при всех нозологических формах (табл. 1.1). Они характеризуются, с одной стороны, недостаточностью клеточного, с другой — повышенной активностью гуморального иммунитета: снижением количества Т-лф, угнетением их функциональной активности по тесту РБТЛ с ФГА, повышением спонтанной пролиферации лф, увеличением количества В-лф и нулевых клеток (0-лф), повышением уровня сывороточных Ig А и М, и особенно ИГ Е. Причем эти изменения были более выраженными в периоде обострения заболевания и при его тяжелом течении (табл. 1.2), возможно, за счет повышенной антигенной стимуляции. При избытке антигенных стимулов уменьшается количество розеткообразующих клеток вследствие блокирования рецепторов антигеном (Стефани Д. В., Вельтнщев Ю. Е., 1977) или вследствие истощения пула клеток (Rachelefskhy et al., 1976). В более поздних наших исследованиях (Терещенко Ф. М., Потемкина А. М., 1988) установлено значительное снижение теофиллин-чувствительных субпопуляций Т-лф, отражающих уровень Т-лф-супрессоров.
Выявленные нарушения иммунной системы были однотипными во все возрастные периоды с более выраженными отклонениями у детей первых трех лет жизни, особенно первого года (табл. 1.3), по-видимому, вследствие незрелости иммунной системы, поскольку в контрольной группе, у здоровых детей данного возраста, наблюдается функциональная недостаточность Т-и В-лф, которая характеризуется сниженной способностью лф к бластогенезу под воздействием ФГА и повышенной спонтанной пролиферацией, а также сниженным уровнем сывороточных IgA, IgM и Ig G.

Однотипный характер выявленных иммунопатологических сдвигов при всех аллергических заболеваниях и во все возрастные периоды, стабильность этих изменений и отсутствие нормализации на фоне роста и -развития ребенка и в динамике заболевания свидетельствуют о первичном, генетически обусловленном поражении иммунной системы (преимущественно Т-клеточного звена) у детей с аллергозами. Первичная недостаточность Т-иммунной системы, усугубляемая у детей первых трех лет жизни ее функциональной незрелостью, является, по-видимому, одной из причин раннего формирования аллергии у детей при повышенной аллергенной нагрузке, которая в этом возрасте связана чаще всего с пищевыми, лекарственными и бытовыми аллергенами. Организацией щадящего в антигенном отношении режима питания и быта в первые три года жизни ребенка можно снизить частоту развития у них аллергии.
Предрасполагающая роль аномалий конституции — экссудативно-катарального, лимфатико-гипопластического и нервно-артритического диатезов, объединенных o6щим термином «аллергический диатез» (Адо А. Д., 1978), определяется врожденными аномалиями на иммунологическом уровне (повышенный синтез Ig Е и дефект секреторного IgA), нарушением соотношения внутриклеточных нуклеотидов цАМФ и цГМФ и особенностями метаболизма медиаторов, в первую очередь недостаточностью систем, участвующих в их инактивации (Воронцов И. М. с соавт., 1977).
В развитии аллергических заболеваний предрасполагающее значение имеет также нарушение защитной функции естественных барьеров — врожденное или приобретенное, что снижает процессы элиминации и разрушения аллергенов и облегчает проникновение их к иммунокомпетентным органам. Приобретенные нарушения барьерной функции слизистых оболочек респираторного и желудочно-кишечного тракта часто развиваются вследствие перенесенных вирусных и микробных инфекций, способствующих повышению проницаемости слизистых оболочек, повреждению эпителия, изменению реактивности рецепторного аппарата.
Это подтверждается многочисленными наблюдениями, согласно которым в 80—100% случаев развитию бронхиальной астмы предшествуют инфекционно-воспалительные заболевания органов дыхания, а развитию пищевой аллергии — заболевания желудочно-кишечного тракта. Многими авторами отмечается недостаточность системы секреторного Ig А у больных с атопией (Ботвиньева В. В. с соавт., 1980; Ревякина В. А., 1983), что послужило основанием для гипотезы о предрасполагающей роли этого состояния в развитии аллергических заболеваний. Chmilewska и Yutkowska (1978) обнаружили дефицит IgA у детей с аллергическими заболеваниями в 3 раза чаще, чем у детей с другими болезнями, и в 10 раз выше, чем в общей популяции детей. Вместе с тем J. Soothill (1976), Е. Jarret (1977) полагают, что Ig А-недостаточность имеет значение лишь при активной системе Ig Е.
Таким образом, предрасполагающие наследственно-конституциональные факторы, нарушение защитной функции барьерных систем облегчают проникновение аллергенов из внешней во внутреннюю среду организма, ускоряют процессы сенсибилизации и реализации манифестной аллергии, клиническая форма которой определяется органом или системой, вовлекаемой в аллергический процесс.