Антиоксидантные и радиопротекторные свойства азотсодержащих соединений

Среди азотсодержащих соединений обладающих радиопротекторными свойствами можно выделить следующие группы:

1. Аминотиолы;

2. Соединения содержащие нитрильную группу;

3. Конденсированные системы с пиррольным кльцом.

Простейшим представителем аминотиолов является 2-меркаптоэтиламин (цистеамин, МЭА). Он является продуктом декарбоксилирования аминокислоты цистеина и является более эффективным радиопротектором (ФУД = 1.7) чем цистеин. О радиозащитной эффективности МЭА впервые сообщил З. Бак в 1952 г [6]. Обнаружение радиозащитных свойств МЭА стимулировало огромный интерес к поиску эффективных радиопротекторов среди серосодержащих химических соединений, особенно среди аналогов МЭА, в которых варьировало число атомов углерода между атомами серы и азота, а также подвешивались различные химические группировки к аминной и тиольной группе. Оказалось, что наиболее эффективными радиопротекторами были соединения с 2 или 3 углеродными атомами между атомами азота и серы. Среди этих аналогов МЭА было найдено много эффективных радиопротекторов, например: аминоэтилизотиуроний (1.2.1, ФУД = 1.7), меркаптоэтилгуанидин (1.2.2, ФУД = 1.7), гаммафос (1.2.3, ФУД = 2.7).

Предполагают, что основными механизмами радиозащитного действия аминотиолов и других меркаптоалкиламинов являются следующие: перехват свободных радикалов, реституция поврежденных молекул ДНК путем донирования атома водорода. Известно применение гаммафоса при радиотерапии злокачественных опухолей благодаря его уникальной способности защищать от ионизирующего излучения нормальные ткани организма и не влиять на радиочувствительность опухолевых тканей. Предполагают, что избирательная защита нормальных клеток обусловлена двумя причинами: концентрация мембраносвязанной щелочной фосфатазы (фермент, который отщепляет фосфатную группу и, таким образом, активирует гаммафос, т.к. для проявления его радиозащитного действия требуется свободная SH группа) в нормальных клетках в 275 раз выше, чем в опухолевых клетках; кровоснабжение опухолей гораздо хуже, чем нормальных тканей и поэтому поступление гаммафоса из крови в опухолевую ткань происходит значительно медленнее, чем в нормальную ткань.

Противолучевое действие цианидов связывают с их способностью блокировать активность железосодержащих дыхательных ферментов. Цианид натрия – исторически первый радиопротектор открытый в 1949г [6]. В настоящее время известно много радиопротекторов содержащих нитрильную группу, например: малононитрил, амигдалин(1.2.4).

Среди гетероциклических соединений, изученных в качестве потенциальных радиопротекторов, широко представлены конденсированные системы. Важное место среди конденсированных гетероциклов занимают производные индола, в котором имеется пиррольное кольцо.

Обширные исследования методов синтеза и противолучевых свойств индолилалкиламинов привели к созданию радиозащитного препарата мексамина (1.2.5 а), аналога серотонина (1.2.5 b), и явились основой для дальнейшего поиска радиопротекторов в этом ряду соединений [7]. Мексамин и серотонин вызывают региональную гипоксию в некоторых радиочувствительных тканях организма. Установлено, что эти соединения защищают от воздействия γ-лучей не хуже серосодержащих радиопротекторов.

Изучение N-пептидных производных индолилалкиламинов показало выраженный радиозащитный эффект. Исследование радиозащитных свойств О-ацилпроизводных серотонина (1.2.6), ацильных аналогов мексамина – показало, что введение остатков насыщенных жирных кислот по фенольному гидроксилу не снижает защитного действия по сравнению с серотонином или мексамином.

Было установлено, что удлинение углеродной цепи ацильного заместителя сопровождается повышением токсичности. При этом эти соединения по своему защитному эффекту мало отличаются от действия серотонина.

Для получения радиопротекторов ряда индолилалкиламинов обладающих пролонгированным действием был синтезирован ряд производных серотонина – сложных диэфиров серотонина и дикарбоновых кислот (1.2.7 а-f): фумаровой (а), янтарной (b), адипиновой (c), себациновой (d), терефталевой (e) и п,п-дифенилдикарбоновой (f).

Эти соединения не уступают по защитной активности серотонину и мексамину, однако они являются более токсичными. Наиболее эффективным радиопротектором среди представленных соединений оказалось производное янтарной кислоты (1.2.7 b). Соединения (1.2.7 d,e), в отличие от мексамина и серотонина, обладают способностью сохранять высокие защитные свойства в течение 1 часа.

Присоединение молекулы глицерина к триптамину (1.2.9 а) повышает его противолучевую эффективность (1.2.8).

Введение алкоксигруппы (1.2.9 b) не приводит к повышению противолучевых свойств, а введение оксиэтильной группы (1.2.9 c) снижает радиозащитный эффект.

Было установлено [8], что триптамин, содержащий в положении 5 индольный заместитель (1.2.10), превосходит по радиозащитному эффекту исходный триптамин, но уступает мексамину. В то же время 5-замещенные изотриптамины (1.2.11) оказались малоэффективными.

В процессе поиска радиопротекторов интерес вызывал синтез и изучение серосодержащих производных триптамина и серотонина [9,10].

Замена в триптамине аминогруппы на тиольную (1.2.12), а также соответствующий дисульфид не привели к усилению противолучевого действия. Замена в серотонине гидроксильной группы на тиольную (1.2.13) позволило получить соединение сопоставимое по эффективности с серотонином.

Полученные S-функциональные производные β-меркаптоэтиламина с индольным заместителем у атома углерода (1.2.14) не проявили заметной радиозащитной активности. Также были синтезированы соединения, у которых атом водорода в аминогруппе триптамина или мексамина замещен меркаптоалкильными заместителями (1.2.15). Однако ни одно из них не имело преимущества как радиопротектор по сравнению с исходными незамещенными аминами.

Тиоамиды, содержащие остаток триптамина (1.2.16), проявляют высокий радиозащитный эффект [11].

Был синтезирован ряд соединений, не содержащих аминоэтильную группу в третьем положении (1.2.17). Среди 5-алкокси и 5-ацетилзамещенных, а также
3-карбонильных производных индола были найдены вещества с умеренной протекторной активностью.

Исследования на животных и людях показали, что мелатонин является уникальным антиоксидантом [12], способным защищать ДНК [13] и хромосомы [14] от ионизирующей радиации. Мелатонин нейтрализует разрушительные последствия окислительных процессов, которые являются основной причиной старения.

Ряд свойств выделяет мелатонин из общей группы антиоксидантов. Он обладает прямым и косвенным антиоксидантным действием. Его косвенное действие проявляется в активации ферментативной антиоксидантной системы – супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы. Он активирует производство глутатиона клеткой, промотирует активность глутатионредуктазы, которая восстанавливает окисленный глутатион. Прямой антиоксидантный эффект мелатонина показан на примере его влияния на процессы перекисного окисления липидов и повреждения ДНК. Этот эффект проявляется в виде его взаимодействия со свободными радикалами, а также активацией ферментативного механизма репарации ДНК [12].

Мелатонин не обладает прооксидантными свойствами, в отличие от многих классических антиоксидантов. Он безопасен в терапевтических и фармакологических дозах. Так же мелатонин обладает противовоспалительными свойствами [15]. В человеческом организме его синтез может осуществляться каждой клеткой, обладающей ДНК, тем самым, защищая организм от вредного воздействия патогенных свободных радикалов. В то же время мелатонин является амфифильной молекулой, благодаря чему он легко преодолевает такие физиологические препятствия как гематоэнцефалический барьер и мембраны (в том числе ядерную мембрану).

К преимуществам индолилалкиламинов как радиопротекторов относится их достаточно высокая эффективность при применении в сравнительно небольших дозах и быстрое развитие защитного эффекта после введения в организм. Радиозащитное действие индолилалкиламинов связывают, в основном, с индукцией гипоксии в организме вследствие их вазоконстрикторного (сосудосуживающего) действия и, возможно, с перехватом свободных радикалов. Еще один представитель аминов применяющийся в качестве радиопротектора – алкалоид колхицин. Он является сильным антимитотиком, связывающимся с белком тубулином, образующим микротрубочки, и, вследствие этого, блокирующим деление клеток на стадии метафазы.

Действие биологически активных азотсодержащих радиопротекторов, в конечном счете, приводит к снижению выхода химически высокоактивных радикальных частиц в момент облучения, угнетению обменных процессов в клетке, повышению уровня эндогенных сульфгидрильных соединений.

Среди веществ, изученных к настоящему времени в качестве потенциальных радиопротекторов, имеются представители практически всех классов органических соединений. Одно из первых мест занимают гетероциклические соединения различного строения. Это объясняется их высокой и многоплановой биологической активностью.