Историческая справка по индол-3-карбинолу

Каждый человек с детства хорошо знает, что сырые овощи важны для правильного питания, так как являются необходимым компонентом пищи для тех, кому небезразлично собственное здоровье. До недавнего времени это были лишь наблюдения, многократно проверенные временем. Сегодня, благодаря ученым всего мира, которые объединились на благо здоровья людей, мы знаем о том, почему и как растительные компоненты пищи оказывают не только профилактическое, но и антиопухолевое действие. Уникальность действия овощей, в основном, крестоцветных, объяснялась наличием в них пищевого индола, т.н. индол-3-карбинола. Содержащийся в большом количестве во всех видах капусты (брокколи, цветной, бело- и краснокочанной, кольраби), он значительно снижал риск возникновения опухолей, которые развиваются на эстроген-зависимых тканях.

Эстроген-зависимые опухоли диагностируются на органах репродуктивной системы, как мужской, так и женской (матка, яичники, яички, простата), органах желудочно-кишечного тракта (желудка, поджелудочной железы, прямой кишки), молочной и щитовидной желез. Уникальность его действия на этом не заканчивается: он блокирует рост опухолей, вызванных вирусами папилломатоза человека (ВПЧ), а также папилломатозную инфекцию слизистых аногенитальной области и гортани. Остается добавить, если для опухолей и разработаны определенные схемы лечения, то опухоли и инфекции, вызванные ВПЧ, считаются неизлечимыми, или, по крайней мере, трудноизлечимыми. Индол-3-карбинол внес существенную коррекцию в эти безнадежные выводы. Исследования по индол-3-карбинолу захватили весь мир. Благодаря своим поистине уникальным свойствам, индол-3-карбинол получил множество красноречивых определений. Его называют скорой помощью на грядке, антиопухолевым оружием, бьющим точно в цель, пылесосом эстрогена, продуктом долгой жизни, лекарством для мыслящих людей. В научно-производственной фирме «МираксФарма» разработан препарат на основе индол-3-карбинола, ИНДИНОЛ ®. На рынке не существует аналогичного по терапевтическим масштабам препарата, обладающего специфической активностью в отношении эстроген-зависимых опухолей, вирусов папилломатоза человека и опухолей, вызванных этими вирусами.

В последние 30 лет самым популярным препаратом, назначаемым при лечении пролиферативных заболеваний молочной железы, был и остается Тамоксифен. Тем не менее, в литературе появляются данные о том, что длительный прием Тамоксифена сопровождается рядом нежелательных побочных эффектов. Кроме того, достаточно часто развивается устойчивость к Тамоксифену. Видимо настало время поиска более эффективной альтернативы.

Тамоксифен представляет собой трифенил этилен нестероидной природы который по своим пространственным характеристикам напоминает эстрогены. За счет этого сходства он может взаимодействовать с эстрогеновыми рецепторами, конкурируя с женскими половыми гормонами. На фоне приема Тамоксифена снижается действие на организм эстрогенов и их производных, так как они не могут связаться со своими рецепторами. Хотя Тамоксифен действует как антагонист эстрогенов на клетки опухолей молочных желез, на другие типы клеток он может действовать как агонист. То есть имитировать действие эстрогенов. Если в первом случае Тамоксифен оказывает антипролиферативное действие, то во втором он стимулирует клеточное деление.

Одним из парадоксальных и тяжелых осложнений, ассоциированных с приемом Тамоксифена, является индукция и рост опухолей эстроген-зависимых тканей. Основной тканью-мишенью Тамоксифена является эндометрий.

Ряд исследователей подтверждают вовлечение Тамоксифена в развитие опухолей эндометрия. Эндометриоз считается доброкачественным пролиферативным заболеванием эндометрия, при котором эндометриальная ткань может также обнаруживаться и в других органах репродуктивной системы — яичниках, фаллопиевых трубах. Тамоксифен стимулирует утолщение эндометрия, независимо от его локализации. У некоторых пациенток Тамоксифен индуцирует рост фибромиом тела матки.

Кроме того, Тамоксифен вовлечен в развитие рака эндометрия. За последнее время на фоне приема Тамоксифена частота опухолей эндометриального происхождения выросла в 2-3 раза и составляет 80 случаев на 10000. Согласно данным исследования Breast Cancer Prevention Trial, риск возникновения рака эндометрия у женщин пост-климактерического возраста возрастает в 2,5 раза.

Успех лечения от Тамоксифена определяется, в основном, наличием эстрогеновых рецепторов на клетках карцином молочной железы. При этом примерно у половины пациентов с эстроген-зависимой формой опухоли происходит довольно быстрое улучшение, тогда как у остальных заболевание прогрессирует и развивается Тамоксифен-устойчивый фенотип, что ставит под сомнение и делает небезопасным дальнейшее применение этого препарата.

Почему Тамоксифен, обладая антиэстрогенной активностью, вызывает рост опухолей, развитие которых зависит от эстрогена (эстрадиола) и/или его метаболитов? Ответ был найден после того, как были изучены особенности сигнал-проводящих путей в тех тканях, стимулятором роста которых является эстрадиол. Существует 2 вида рецепторов к эстрогену, ERα и ERβ. Эстроген-зависимые ткани экспрессируют эти рецепторы в различных комбинациях. Взаимодействие эстрадиола с ERα и/или ERβ вызывает димеризацию субъединиц с последующими конформационными изменениями в димере рецептора, обладающим различной способностью к стимуляции эстрадиол-индуцируемого пролиферативного сигнала. Показано, что активация ERα-субъединицы рецептора приводит к стимуляции пролиферации клетки-мишени, тогда как активация ERβ оказывает ингибирующее влияние на пролиферативный сигнал. Образование гомо- или гетеродимерной формы рецептора эстрогена — отличительная особенность различных эстроген-зависимых тканей. Из этих наблюдений следует важный практический вывод — применение фармокологически активных соединений обладающих сродством к зстрогеновым рецепторам может вызывать совершенно противоположные эффекты на различных тканях за счет того, что клетки могут по-разному воспринимать один и тот же сигнал.

Второй момент, который отличает эстроген-зависимые ткани — наличие специфических коактиваторов рецепторов, обладающих различной костимулирущей функцией. Это означает, что даже при одинаковой активации эстрогенных рецепторов последующий сигнал, поступающий в клеточное ядро, может преобразовываться по нескольким вариантам. Эту загадку расшифровали в середине 90-х годов. Эти белки были названы коактиваторами стероидных рецепторов, SRC. Они взаимодействуют с агонист-активированными рецепторами и обеспечивают тканевую специфику пролиферативного сигнала. Эти белки функционально не идентичны, экспрессируются на разном уровне в разных клетках-мишенях, следовательно, от их активности напрямую зависит специфика агонист-стимулируемого клеточного ответа клеток-мишеней.

Почему эстрадиол и Тамоксифен, при взаимодействии с одним типом рецепторов, ERα, вызывают разные эффекты на одних и тех же клетках (опухоли молочной железы)? Почему Тамоксифен является антагонистом ERα на опухолевых клетках молочной железы, и агонистом (как эстрадиол) на других тканях, а именно на костной ткани и эндометрии? Попытаемся высказать ряд предположений по этому поводу. Комплексы «Тамоксифен –Erα» и «эстрадиол-Erα» реагируют с различными коактиваторами рецептора, в результате чего механизм их активностей как агонистов абсолютно разный, т.е. в зависимости от того, какой лиганд (агонист) взаимодействует с рецептором, какие конформационные изменения произойдут в рецепторе, с полученным комплексом будет взаимодействовать специфичный для него SRC. Это, в свою очередь, обуславливает специфику лиганд-индуцируемого каскада. Таким образом, можно считать, что существуют агонист-специфические SRC, позволяющие в разных клетках дифференцировать действие активаторов ERα. Показано, что для проявления своей активности эстрадиолу необходим SRC-1, в то время как Тамоксифену — абсолютно другой коактиватор (он назван CoA), который пока плохо изучен. Это объясняет, как минимум частично, что Тамоксифен является антагонистом эстрадиола на клетках молочной железы, но агонистом в эндометрии. И подобная активность Тамоксифена в эндометрии приводит к гиперпролиферации и индукции роста опухоли. Поиск Тамоксифен-специфичного SRC в эндометрии с целью его блокады — один из необходимых шагов для предотвращения развития этого осложнения.