Особенности фармакодинамики лекарственных средств у плода

Вопрос о чувствительности рецепторов организма плода к ЛС изучен недостаточно. Существует мнение, что уже на самых ранних стадиях развития плода появляются рецепторы, чувствительные к действию ЛС. Выраженность действия ЛС на плод определяет скорость трансплацентарного перемещения ЛС, срок беременности, особенности метаболизма в организме матери, плода и в плаценте.

Созревание рецепторов в органах плода происходит на разных сроках внутриутробного развития. Например, на сроке гестации 12- 24 нед функционируют β-адренорецепторы, а α-адренорецепторы ещё неактивны.

Частные вопросы применения лекарственных средств у беременных

Антимикробные препараты. Проведённые фармакоэпидемиологические исследования показывают, что средняя частота назначения антимикробных препаратов у беременных составляет 12,3%. Необходимость назначения антимикробных препаратов может возникнуть даже при отсутствии инфекционных заболеваний у матери, а в случае развития инфекционных заболеваний у плода или высокого риска их возникновения. Например, профилактика и терапия токсоплазмоза у плода спирамицином, профилактика ВИЧ-инфицирования антиретровирусными препаратами.

Большинство антимикробных препаратов имеют низкую молекулярную массу и легко проникают через плаценту, создавая терапевтические концентрации в крови плода, сопоставимые с концентрациями препарата у матери. Классификация антимикробных препаратов по степени безопасности для плода представлена в табл. 6-4.

Таблица 6-4. Классификация антимикробных препаратов по категориям безопасности применения у беременных

Пенициллины (особенно полусинтетические) и цефалоспорины проникают через плаценту, создавая в тканях плода терапевтическую концентрацию (токсического действия на плод при этом обычно не оказывают). Способность пенициллинов проникать через плацентарный барьер находится в обратной зависимости от степени связывания с белками плазмы.

Макролиды (эритромицин, рокситромицин, азитромицин) плохо проникают через плаценту и создают низкие концентрации в системе кровообращения плода. В отношении изученных макролидов не выявлено повышения частоты встречаемости аномалий развития плода при их использовании у беременных.

Стрептомицин быстро проходит через плаценту (концентрация его в крови плода около 50% содержания в крови беременной) и может оказывать нейротоксическое (в том числе ототоксическое) действие, вызывать различные нарушения в строении костного скелета.

В последнем триместре беременности не следует назначать сульфаниламиды (особенно длительного действия), так как они интенсивно связываются с белками плазмы, вытесняют билирубин и могут вызвать желтуху новорождённых. Кроме того, сульфаниламиды (а также нитрофураны) могут вызвать гемолитическую анемию у детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Ко-тримоксазол может нарушить обмен фолиевой кислоты как у матери, так и у ребёнка.

Метронидазол и триметоприм не применяют в I триместре беременности из-за высокого риска эмбриотоксического действия.

Противовоспалительные средства при необходимости рекомендуют применять в малых дозах и кратковременно. Относительно безопасными считают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (40-150 мг/ сут). При использовании НПВС на поздних сроках беременности вследствие угнетения синтеза простагландинов и, соответственно, ослабления родовой деятельности возможны осложнения в виде переношенной беременности, кровотечений у плода и беременной, преждевременного закрытия боталлова протока с формированием лёгочной гипертензии. Последнее чаще вызывают сильные НПВС, например индометацин и диклофенак (табл. 6-5).

Таблица 6-5. Побочное действие и применение противовоспалительных препаратов при беременности

Противорвотные ЛС. Симптомы раннего гестоза обнаруживают у 80% беременных в виде тошноты и рвоты в утренние часы. Эти симптомы возникают на 4-й нед беременности и исчезают (чаще всего самопроизвольно) на 12-14-й нед. Около 20% беременных продолжа-

ют испытывать тошноту и рвоту на всём протяжении беременности. Обычно необходимости в лекарственной терапии этого состояния не возникает. Если же рвота приводит к выраженной дегидратации, снижению массы тела, развитию метаболического ацидоза, для беременной и плода безопаснее проведение фармакотерапии. После исключения органических заболеваний ЦНС и ЖКТ назначают пиридоксин (50-100 мг/сут), часто в сочетании с прометазином (10-25 мг/сут), метоклопрамидом (10 мг в/м или 5 мг в/в каждые 6 ч). Метоклопрамид назначают преимущественно при неукротимой рвоте и, как правило, лишь на поздних сроках беременности.

Нейролептики и транквилизаторы. Хлорпромазин, в ряде случаев применяемый для лечения гестозов, проникает через плацентарный барьер (концентрация его в крови плода составляет около 50% содержания в крови матери), тератогенного действия не оказывает, однако может оказать гепатотоксическое действие, вызвать ретинопатию. При нарушениях сна беременным можно назначать диазепам в умеренных дозах, однако на последних неделях беременности его не применяют (может вызвать угнетение дыхания у новорождённого).

Антигипертензивные ЛС назначают при повышении диастолического АД выше 90 мм рт.ст. Можно применять в малых дозах метилдопу, некоторые селективные β-адреноблокаторы (метопролол). Пропранолол у беременной может повысить тонус матки, снизить сердечный выброс, вызвать гипотрофию плаценты, а у плода, проходя в неиз- менённом виде через плаценту, обусловить брадикардию, гипоксию, гипогликемию, гипербилирубинемию, снизить компенсаторную тахикардию в ответ на гипоксию. Введение парентерально магния сульфата беременной перед родами может привести к появлению у новорож- дённого снижения тонуса скелетных мышц и выраженной заторможенности. Тиазидные диуретики способны вызвать тромбоцитопению, нарушения электролитного баланса.

Гормональные препараты. Нельзя применять эстрогены и прогестины в первые 4 мес беременности из-за риска нарушения развития сердца и конечностей и возможности возникновения псевдогермафродитизма у плодов мужского пола. Тератогенное действие гормональных противозачаточных средств описано как синдром VАСТЕRL (вертебральные, анальные, кардиальные, трахеальные, эзофагальные, ренальные аномалии и аномальное строение конечностей). Тератогенное действие глюкокортикоидов проявляется развитием катаракты, гипоплазией надпочечников, однако риск их побочного действия для плода несравнимо меньше пользы для беременной при тяжёлых системных заболеваниях соединительной ткани или бронхиальной астме.